深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策
简明总结
一名48岁女性因携带ERBB2外显子20 p.G776delinsVC突变的IB期黏液性肺腺癌接受手术及辅助化疗，随后发生淋巴结复发，并于第19个月临床软脑膜转移。第33个月，全身影像未见明确进展，但脑脊液CA19-9升至34,628.4 U/mL；脑脊液NGS检出与原发灶相同的ERBB2变异，变异等位基因频率为54.26%，原发组织为19.42%。患者接受颅脊髓照射、系统治疗、德曲妥珠单抗及序贯鞘内化疗，并结合神经功能、影像、全身病情、CA19-9及毒性调整治疗；第55个月仍存活。该病例提示脑脊液分子检测及动态标志物监测可能补充全身与软脑膜病变的综合评估，但单次NGS不能证明克隆演化，CA19-9不能独立判定进展或指导换药，多种治疗的重叠也使单一方案的疗效无法确定。
摘要
ERBB2突变型肺腺癌发生软脑膜转移（LM）后难以治疗和监测，因为全身病变与软脑膜病变的演变可能不一致。对于伴LM的ERBB2突变型非小细胞肺癌，脑脊液（CSF）基因组分析和连续CSF肿瘤标志物监测的证据仍然有限。我们报告一名48岁女性，初诊为携带ERBB2外显子20 p.G776delinsVC突变的IB期黏液性肺腺癌。手术及辅助化疗后，她发生淋巴结复发，随后出现腰痛和下肢麻木。根据神经系统症状、磁共振成像及CSF细胞病理学，临床诊断为LM。她接受了颅脊髓照射、系统治疗及后续鞘内治疗。
第33个月，尽管影像学未见明确的全身病变进展，CSF CA19-9仍显著升高。CSF二代测序（NGS）检出与原发肺肿瘤相同的ERBB2外显子20 p.G776delinsVC突变，且CSF中的变异等位基因频率高于肺组织。患者随后接受德曲妥珠单抗，以及培美曲塞、依托泊苷、阿糖胞苷和培美曲塞再挑战的序贯鞘内治疗。根据连续CSF CA19-9水平、神经系统状态、影像学结果、全身病变活动性及治疗相关毒性调整鞘内治疗。CSF CA19-9并未被用作判定进展或调整治疗的独立标准。最近一次随访时，她在临床诊断LM后仍存活超过36个月。该病例提示，在全身与软脑膜病变的综合评估中，CSF NGS及连续CSF CA19-9监测可能为疾病活动性提供更多信息。其临床适用性仍在研究中，有待今后验证。
1 引言
肺癌是全球最常诊断的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%。人表皮生长因子受体2（HER2）突变在肺腺癌中较少见，发生率约为2%～4%，女性及从不吸烟者更常见。近期分子研究进一步强调了肺腺癌的生物学异质性，包括可能促进恶性进展的PHLDA2/ELK1信号等转录程序。
ERBB2突变型NSCLC的治疗格局迅速发展。靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗在既往接受过治疗的ERBB2突变型NSCLC患者中显示出显著的全身疗效，并在部分脑转移患者中显示颅内活性迹象。选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如宗艾替尼（zongertinib）和塞伐艾替尼（sevabertinib），显示出令人鼓舞的疗效；而较早的药物，如波齐替尼和吡咯替尼，虽具有抗肿瘤作用，却受到毒性及缺乏充分中枢神经系统（CNS）特异性证据的限制。然而，HER2靶向治疗用于活动性LM的疗效数据仍然有限。由于解剖分布、肿瘤生物学，以及软脑膜和CSF环境中的药代动力学存在差异，针对脑实质转移的干预措施不应直接套用于LM。因此，ERBB2突变型NSCLC伴LM的最佳系统及鞘内治疗策略尚未确立。
LM是肺癌的一种严重晚期并发症，既往研究提示，发生LM后的中位总生存期约为10.9个月。LM涉及肿瘤在软脑膜及充满CSF的蛛网膜下腔内播散。系统治疗需要穿越血脑屏障或血液–CSF屏障，而鞘内给药可将药物直接注入CSF。然而，其效果仍可能受到CSF循环受损，以及对较大或结节性肿块渗透不足的限制。鞘内化疗（ITC）可提高CSF内药物浓度，鞘内培美曲塞在肺癌来源LM中显示出令人期待的疗效；但对于依托泊苷等非标准鞘内药物，证据有限。
本文报告一名发生LM的ERBB2突变型黏液性肺腺癌患者，其全身与软脑膜病变综合管理包括德曲妥珠单抗和序贯ITC。依据连续CSF CA19-9浓度及治疗相关毒性，系统性调整鞘内方案。自临床诊断LM并开始治疗后，患者已存活超过36个月，仍在监测中。本报告旨在描述一种纵向CSF监测的探索性方法，而非确立CSF CA19-9为经过验证的生物标志物。
2 病例介绍
2.1 病史及检查
一名48岁女性于2021年11月（第1个月）到本院就诊，常规体检发现左肺肿块已2周。她既往无高血压、糖尿病、吸烟或饮酒史，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1分。胸部CT显示左下肺叶外基底段有一处3.2 cm×2.6 cm病灶（图1A）。颈部淋巴结超声、全身骨显像及脑磁共振成像（MRI）均未见异常。第1个月，患者接受胸腔镜辅助左下肺叶切除及胸内淋巴结清扫。术后病理证实左下肺叶黏液性腺癌，所检查的淋巴结未发现转移癌（图1B、C）。NGS检出ERBB2外显子20 p.G776delinsVC突变，变异等位基因频率为19.42%。程序性死亡配体1（PD-L1）组化采用22C3检测，肿瘤比例评分（TPS）＜1%，联合阳性评分（CPS）为5。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统，诊断为IB期肺腺癌（pT2aN0M0）。随后接受4个周期奈达铂联合培美曲塞辅助化疗。
图1｜患者的代表性基线图像。（A）胸部CT显示左下肺叶外基底段3.2 cm×2.6 cm肿块。（B）原发肿瘤的代表性组织病理学图像。（C）淋巴结组织病理学检查未见转移癌证据。
第9个月，后续检查提示血清癌胚抗原（CEA）升高。正电子发射断层显像/计算机断层扫描（PET-CT）发现右锁骨上及隆突下淋巴结肿大，氟脱氧葡萄糖摄取增高（图2A、B）。随后颈部淋巴结穿刺活检证实转移癌（图2C）。针对转移灶实施同步放化疗，计划大体肿瘤靶区接受66 Gy、33次分割照射，同步化疗采用EP方案（依托泊苷和顺铂）。此后接受度伐利尤单抗维持治疗，按实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估达到部分缓解（PR）。
图2｜治疗期间的代表性图像。（A）PET-CT显示隆突下淋巴结氟脱氧葡萄糖摄取增高。（B）PET-CT显示右锁骨上淋巴结氟脱氧葡萄糖摄取增高。（C）淋巴结转移性腺癌的组织病理学图像。（D）CSF细胞学显示非典型细胞。红箭头标示病灶。PET-CT，正电子发射断层显像/计算机断层扫描；CSF，脑脊液。
2.2 治疗干预
第19个月，患者出现腰痛和下肢麻木。脑MRI显示可疑点状软脑膜强化，腰椎穿刺获取的CSF细胞学显示非典型细胞（图2D）。脊柱MRI显示颈椎、腰椎沿线及脊髓软脑膜间隙内多发强化结节。根据上述结果，临床诊断为LM。经多学科讨论，患者接受颅脊髓照射，最初计划36 Gy、20次分割，但因3级骨髓抑制减至30.6 Gy、17次分割。
后续治疗期间，继续接受度伐利尤单抗治疗所带来的经济负担成为患者的主要顾虑。在讨论治疗负担、可及性及潜在获益后，第21至32个月的系统治疗改为贝伐珠单抗、培美曲塞及顺铂，达到PR。第33个月，影像学评估未显示疾病进展；但CSF CA19-9显著升至34,628.4 U/mL，血清CA19-9为2,949.5 U/mL，提示软脑膜病变活动性可能增加。同期CSF NGS检出ERBB2外显子20 p.G776delinsVC突变，变异等位基因频率为54.26%。随后经腰椎穿刺给予培美曲塞30 mg每周1次ITC，系统治疗改为贝伐珠单抗、信迪利单抗及培美曲塞。第35个月，按照不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版，患者出现治疗相关血液学及肝脏毒性，包括3级白细胞减少、3级血小板减少及2级肝功能障碍。因此，鞘内培美曲塞减量至20 mg每周1次，此后CSF CA19-9下降。
由于多次腰椎穿刺耐受不佳，第39个月患者接受Ommaya储液囊植入，以便脑室内给药。同时，系统治疗改为德曲妥珠单抗5.4 mg/kg每3周1次。因骨髓抑制，ITC方案改为依托泊苷：诱导阶段每周第1～5天给予0.5 mg，持续8周；随后维持阶段每4周第1～5天给予0.5 mg。治疗期间CSF CA19-9持续下降。第47个月，发现新的L3椎体转移，由于这一新出现的软脑膜外病灶，总体病情评估为疾病进展（PD）。血清及CSF CA19-9也升高；标志物升高引起了对软脑膜病变可能活动的关注，但不足以确立LM进展（图3A～C）。ITC方案改为阿糖胞苷30 mg、每2周1次；L3脊柱病灶接受24 Gy、6次分割的姑息照射。2026年1月，随访评估提示疾病稳定。第51个月，CSF CA19-9在无影像学进展的情况下显著升高，因此开展鞘内培美曲塞再挑战：诱导阶段每周第1和第4天给予20 mg，持续3周；随后维持阶段每3周第1天给予20 mg。
图3｜治疗期间的代表性影像学发现。（A）腰椎MRI显示腰椎沿线及脑膜下间隙内多发强化结节。（B）腰椎MRI显示L3椎体上终板局灶性凹陷。（C）SPECT-CT图像：L3椎体可见异常放射性示踪剂摄取。红箭头标示病灶。MRI，磁共振成像；SPECT-CT，单光子发射计算机断层显像/计算机断层扫描。
2.3 随访及结局
最近一次随访为第55个月，患者仍存活。自第19个月临床诊断LM后，她的诊断后生存时间已超过36个月（图4、表1）。患者表示，尽管存在治疗引起的白细胞减少和肝功能损害，疾病管理改善了她的总体生活质量，她仍对后续治疗保持乐观。
图4｜去标识化临床时间线及血清、脑脊液CA19-9水平的动态变化。将首次诊断所在月份定义为第1个月。后续所有治疗、疾病评估及生物标志物测量均按自第1个月起的去标识化月份展示。CSF，脑脊液；LM，软脑膜转移；T-DXd，德曲妥珠单抗。
表1｜全身及CSF区室评估与管理的关键时间线。CSF，脑脊液；LM，软脑膜转移；MRI，磁共振成像；NGS，二代测序；VAF，变异等位基因频率。
3 讨论
本例患者在第33个月接受的CSF NGS检出ERBB2 p.G776delinsVC突变，与原发肺肿瘤一致；但CSF中的变异等位基因频率明显高于原发肺组织（54.26%对19.42%）。这一发现提示，ERBB2突变克隆可能在CSF中富集，并支持中枢神经系统与颅外病灶间存在空间异质性。既往研究表明，在NSCLC伴LM患者中，与血浆循环肿瘤DNA相比，CSF循环肿瘤DNA可能具有更高的检出率和丰度，并可能揭示血浆中未检出的遗传改变。CSF NGS可能为软脑膜受累提供重要分子证据，并提供与临床相关的信息，以支持后续治疗决策。
由于神经系统症状缺乏特异性，LM的临床诊断有时较为困难，MRI对于早期或显微镜下软脑膜病变的敏感性不足。CSF细胞学具有较好的特异性，但阴性结果并不能确切排除LM。欧洲神经肿瘤学会–欧洲肿瘤内科学会（EANO–ESMO）建议采用涵盖临床表现、神经影像学结果及CSF分析的综合诊断策略。近年来，CSF肿瘤标志物对NSCLC来源LM的补充作用受到更多关注。既往研究提示，以CSF肿瘤标志物水平变化±25%为阈值，可能更准确地预测EANO–ESMO标准界定的缓解、进展及疾病稳定。本例并未正式采用该阈值，因为CSF取样间隔未按前瞻性方案标准化，连续评估主要关注CA19-9而非多标志物组合，而且测量间隔内有多种治疗重叠。尽管这些水平仍需进一步验证，但其为LM患者长期监测提供了一种潜在范式。
CA19-9常用作胃肠道恶性肿瘤，尤其是胰腺及胆道肿瘤诊断和治疗监测的辅助生物标志物。不过，某些肺腺癌，尤其是黏液性肺腺癌，也可出现CA19-9升高，并可能反映肿瘤负荷及预后。本例血清与CSF CA19-9的变化幅度和时间模式不同，提示全身与软脑膜病变的活动性可能不一致。但所观察到的关联不能证实CSF CA19-9更准确地反映LM活动性，或可独立预测进展或缓解。
免疫检查点抑制剂（ICI）可能对本例的疾病控制有所贡献，但其对LM及CSF CA19-9的具体影响仍不确定。在一个NSCLC特定队列中，ICI使62.5%的LM患者神经系统症状得到控制，提示部分经过筛选的患者可能获益。最近，一项纳入2,052例NSCLC伴软脑膜病变患者的国际队列显示，结局有所改善；在无可操作基因组改变的亚组中，ICI使用与更长的LM生存期相关，但这一发现不能直接外推至ERBB2突变型疾病。此外，现有研究主要评估血清肿瘤标志物，而非CSF CA19-9。因此，免疫治疗与CSF CA19-9变化之间的关联仍属推测，应结合神经系统表现、神经影像、CSF细胞学及全身病情解释。
本例ITC治疗的选择体现了真实治疗环境中的适应性决策。ITC能够绕过血液–CSF屏障，提高充满CSF的蛛网膜下腔内的药物暴露；常用药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷及培美曲塞。既往一项Ⅰ期研究表明，鞘内培美曲塞用于NSCLC难治性LM具有可行性，在补充叶酸和维生素B12的情况下，毒性通常可以接受。患者在鞘内培美曲塞给药后出现肝功能障碍及骨髓抑制，因此治疗团队将鞘内药物改为依托泊苷。这一调整并非由CSF CA19-9升高所触发。依托泊苷通过抑制拓扑异构酶Ⅱ产生细胞毒作用。Fleischhack等采用鞘内依托泊苷0.5 mg每日1次、连续5天，所达到的CSF峰浓度明显高于静脉给药，同时耐受性可以接受。Park报告了一名NSCLC伴LM患者，在甲氨蝶呤失败后接受挽救性鞘内依托泊苷，获得持续缓解，包括侧脑室室管膜强化消失，疾病控制维持近19周。本例患者接受鞘内依托泊苷期间，CSF CA19-9水平稳定数月；这些数据为个体化应用提供了药理学及临床依据，但不能证实其对ERBB2突变型NSCLC有效。阿糖胞苷是LM的传统CSF内治疗药物，但现有指南对于最佳药物、剂量、频率及疗程尚无共识。第51个月，在综合评估患者既往的表观缓解、当前神经系统及影像结果、全身病情、治疗耐受性，以及缺乏公认替代鞘内方案后，开始培美曲塞再挑战。CSF CA19-9升高被视为需要重新评估的支持性证据，而非确切进展。由于系统治疗、放疗及其他鞘内药物存在重叠，任何单项干预的临床影响均无法确定。
DESTINY-Lung01及DESTINY-Lung02试验显示，德曲妥珠单抗对ERBB2突变型NSCLC具有持续的临床疗效，探索性分析也支持其在脑转移患者中的颅内疗效。LM的生物学和药理学特征不同于脑实质转移，大分子ADC进入CSF的能力有限。因此，对于HER2阳性LM患者，HER2靶向治疗的鞘内给药可能仍需进一步研究。既往一篇病例报告描述，一名ERBB2突变型NSCLC伴LM患者接受鞘内曲妥珠单抗联合甲氨蝶呤后获得疾病控制。在HER2阳性乳腺癌伴LM中，鞘内曲妥珠单抗显示出良好的耐受性，并可能与更长生存相关。然而，ADC鞘内给药仍缺乏充分的安全性证据。需要临床试验评价包括ADC在内的鞘内HER2靶向治疗用于ERBB2突变型NSCLC LM患者的安全性及治疗效果。
ERBB2突变型NSCLC伴LM的已报道病例仅限于零散病例报告，其治疗策略存在显著差异。Fan等报告一名在原发组织、血浆及CSF中检出HER2外显子20插入的患者，接受波齐替尼后神经功能迅速改善，但报告的无进展生存期（PFS）约为2个月。Ghosh等随后报告一名患者，在持续静脉培美曲塞基础上给予鞘内曲妥珠单抗、甲氨蝶呤及氢化可的松，首周观察到临床改善，7次鞘内给药后CSF细胞学转阴，至12个月仍无进展。另一篇病例报告描述，为一名HER2外显子20突变并HER2扩增的NSCLC伴LM患者选择德曲妥珠单抗，但发表时尚无治疗后结局数据。然而，患者特征、病情严重程度、既往治疗、全身疾病管理、随访时长及同步治疗的差异，使得无法对任何治疗策略的优越性作出有意义的判断。这些报告共同体现了这一罕见临床情境下个体化管理的多样性，而非确立统一治疗策略。
在EGFR-TKI耐药模型中所研究的NSCLC获得性耐药的复杂性，突出了在分子特征不同的亚型中实现长期疾病控制的挑战。治疗团队采取综合策略，分别评估全身与软脑膜病变，同时并行管理。全身病变主要依据RECIST 1.1及影像变化评估，使用包括化疗和德曲妥珠单抗在内的系统治疗。软脑膜病变主要通过ITC管理，同时将连续CSF CA19-9记录为多模态纵向评估的组成部分。当全身病变看似稳定而CSF CA19-9升高时，这一发现促使更密切地开展神经系统、神经影像及CSF复评，以评估可能的软脑膜病变活动。L3椎体病灶进展时，在骨转移治疗中加入局部放疗，并同时调整ITC方案；维持原有以ADC为基础的系统治疗，以避免过早终止其他方面仍有效的系统方案。本例的持续疾病管理并非单纯依靠不断提高治疗强度，而是依靠疗效与毒性之间的动态平衡。
本例为ERBB2突变型肺腺癌全身与软脑膜病变的整合管理提供了实践范例。在颅外病变稳定时CSF CA19-9升高，可能引起对软脑膜病变活动的怀疑，但不应仅凭这一点界定进展或触发治疗调整。对于获得长期生存的LM患者，治疗决策往往需要持续平衡疾病控制、治疗相关毒性、患者偏好、功能状态及生活质量。在这种情境下，多模态监测可能支持更加个体化、适应性的治疗策略。CSF CA19-9的临床效用仍属探索性，需要在更多病例和前瞻性队列中验证。
然而，本研究仍存在若干局限。本报告仅描述一名患者，结果不能推广至所有ERBB2突变型肺腺癌伴LM患者。ITC药物的选择、剂量及时机由临床判断和生物标志物趋势决定，依托泊苷用于NSCLC相关LM的疗效和安全性仍需在更大队列中验证。患者接受了多种系统治疗，部分干预同时进行。因此，延长的生存及神经系统、影像或生物标志物指标的变化，不能归因于任何单一治疗。未能开展连续定量基因组评估。CSF NGS仅在一个有记录的LM时间点进行，原发肿瘤与CSF标本来自不同解剖区域及不同疾病阶段。因此，应谨慎解释CSF中较高的ERBB2变异等位基因频率，且无法评估变异等位基因频率（VAF）的纵向动态、耐药改变及克隆演化。CA19-9水平可能受到组织学亚型、炎症及总体肿瘤负荷影响。CSF CA19-9不应作为评估进展或缓解的独立标准，其治疗适用性仍需通过更多病例和前瞻性研究进一步验证。
4 结论
本报告描述一名ERBB2外显子20突变型黏液性肺腺癌患者，在临床诊断LM后接受多模态治疗。治疗策略包括HER2靶向ADC、序贯ITC及局部放疗。依据连续CSF CA19-9水平、影像结果及治疗相关毒性，对方案进行适应性调整。自临床诊断LM并开始治疗后，患者已存活近36个月，仍在监测中。本报告仅涉及一名同时接受多种治疗的患者，因此无法确定CSF CA19-9的预测意义，或任何具体治疗的独立影响。CSF CA19-9应视为实验性生物标志物，而非判定疾病进展或指导治疗的独立工具。在纳入常规临床实践前，需要开展采用标准化CSF采集、既定生物标志物阈值，以及全面临床、影像及细胞学疗效标准的研究。
文献来源
Wang Q, Wen J, Zeng B, et al. Serial CSF CA19–9 monitoring and CSF genomic profiling in ERBB2-mutant lung adenocarcinoma with leptomeningeal metastasis: a case report. Frontiers in Oncology. 2026;16:1925627. DOI: 10.3389/fonc.2026.1925627.