免疫球蛋白替代治疗在血液系统恶性肿瘤中的应用：从历史上的低丙种球蛋白血症到T细胞衔接治疗时代

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继发性缺陷（SID）伴低丙种球蛋白血症是 B 细胞血液系统恶性肿瘤的常见并发症，源于疾病本身以及不断扩展的 B 细胞清除和 T 细胞衔接治疗。免疫球蛋白替代治疗（IgRT）被广泛用于预防感染，但支持这一实践的循证证据却较为薄弱。

几乎所有随机试验均在 2000 年之前进行，且仅限于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多发性骨髓瘤（MM），显示临床记录感染减少（汇总相对风险 [RR] 0.72），但对死亡率无影响，且不良事件风险增加。当排除高偏倚风险试验后，即使感染获益也失去统计学显著性（RR 0.80；95% CI，0.62–1.04）。当代真实世界 CLL 数据发现，规律 IgRT 与感染相关住院减少之间无关联。在此背景下，IgRT 的使用持续上升，部分由 CAR-T 细胞和双特异性抗体后出现的深度低丙种球蛋白血症驱动，而这些情况仅由观察性数据支持。

本叙述性综述综合了 IgRT 的机制、特定情境下的证据和实际管理，主张采取批判性、以管理为导向的立场，即 IgRT 应保留用于严重低丙种球蛋白血症伴复发性或严重细菌感染且简单措施失败的患者，并概述了解决这一不确定性所需的、具有足够效能的现代试验。

引言

感染是 B 细胞血液系统恶性肿瘤发病和死亡的主要原因，其中继发性免疫缺陷（SID）是疾病及其治疗的交叉特征。SID 指由非遗传性原因（如恶性肿瘤、药物、蛋白丢失状态或营养不良）引起的体液和/或细胞介导免疫受损。其典型的血液学表现为继发性低丙种球蛋白血症，特别易导致荚膜细菌感染。

其疾病负担巨大。在 CLL（仅次于非霍奇金淋巴瘤 [NHL] 和多发性骨髓瘤 [MM] 的最常见血液系统恶性肿瘤）中，低丙种球蛋白血症（IgG < 7 g/L [< 700 mg/dL]）影响 20–70% 的患者，感染占死亡原因的 30–60%。时存在的低丙种球蛋白血症预示早期死亡，部分表现为侵袭性疾病的标志，而非单纯的感染因果驱动因素。最近一项风险评分队列报告，伴有严重感染的 CLL 患者中位总生存期为 10.5 年，若感染发生在第一年内则降至 4.6 年，低 IgG 患者的感染发生率为每 100 患者年 7.56 例。在 MM 中，免疫麻痹（定义为正常多克隆免疫球蛋白的抑制）几乎普遍存在。

在过去二十年中，治疗格局使血液系统疾病中低丙种球蛋白血症的医源性原因成倍增加。抗 CD20 抗体以及最近的 T 细胞衔接治疗（CAR-T 细胞和双特异性抗体）诱导深度、持久的 B 细胞清除，使高危人群远远超出 CLL 和 MM。与此同时，免疫球蛋白是一种昂贵、血浆来源、供应受限的产品，其需求持续上升，因此是否给予（以及给予哪些患者）替代治疗可真正预防感染的问题，具有直接的临床和系统层面后果。

在总结免疫球蛋白的生物学和制造之后，本叙述性综述综合了 IgRT 作为替代治疗的机制、特定情境下的证据和实际管理，明确关注证据强度以及预防性使用比常规实践更弱的论点。

人免疫球蛋白及其替代产品

人免疫球蛋白的生物学

免疫球蛋白（抗体）是 Y 形糖蛋白，由两条相同的重链和两条相同的轻链构成。两个 Fab 臂结合抗原，而 Fc 茎介导效应功能。存在五种同种型（IgG、IgA、IgM、IgE 和 IgD），其中 IgG（四个亚类，IgG1–IgG4）在血清中最丰富，是抗菌防御的主力。混合人血浆每升含约 9 g IgG。抗体是浆细胞的分泌产物，浆细胞是 B 淋巴细胞的终末分化后代。在初始 B 细胞遇到其同源抗原后，由 T 滤泡辅助信号（CD40L、细胞因子）驱动的生发中心反应通过体细胞超突变和从 IgM 到 IgG、IgA 或 IgE 的类别转换重组产生亲和力成熟。归巢至骨髓的长寿命浆细胞与记忆 B 细胞一起维持持久的血清抗体。在功能上，Fab 区中和毒素和病原体，而 Fc 参与免疫系统。通过吞噬细胞上的 Fc 受体进行调理作用、通过 C1q 激活经典补体途径，以及自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒性。抗荚膜 IgG 是防御荚膜细菌的核心，正是当 IgG 缺乏时引起问题的微生物。IgG 也是所有同种型中半衰期最长的（约21天），由新生儿 Fc 受体（FcRn）维持，该受体将内化的 IgG 从溶酶体降解中回收。其原理是提供广泛的、多克隆的 IgG 池，恢复低丙种球蛋白血症患者不再能产生的抗病原体和抗荚膜抗体。

替代免疫球蛋白的制造

治疗性免疫球蛋白不是合成的，而是从人血浆中纯化的，其多克隆广度取决于规模。单个批次从数千名供体的混合血浆中分级分离（通常 1,000–10,000，某些工艺高达 60,000），使抗体库远远超过任何个体。在分级分离前，对捐献和血浆池进行 HIV 和乙型、丙型肝炎的筛查和核酸检测。纯化仍然基于 Cohn 在 1940 年代设计的冷乙醇法（最初用于分离白蛋白），其中在受控 pH 和温度下逐步增加乙醇浓度，依次沉淀血浆蛋白，γ球蛋白富集于组分 II。现代工艺使用 Cohn-Onley 改良法。首先去除冷沉淀（保留凝血因子用于单独产品），然后通过组分 I 步骤去除纤维蛋白原（pH 7.2，8–10% 乙醇），组分 II+III 步骤沉淀 IgG（pH 6.8，20–25% 乙醇），之后柱（离子交换）色谱去除残留杂质，包括促凝血因子 XIa。病毒安全性是多层次的，基于针对包膜病毒的溶剂/去污剂处理、低 pH 孵育和纳滤（如 35 nm 滤器）针对包膜和非包膜病毒，提供高安全边际。最终产品为 5–10%（50–100 mg/mL）溶液，≥95% 完整单体 IgG，亚类分布接近正常，仅含微量 IgA 和 IgM，用甘氨酸或脯氨酸等稳定剂在微酸性 pH 下配制。IgA 含量在产品间差异很大（从 <0.1 mg 到每克数十毫克），这对有过敏反应风险的 IgA 缺乏受者很重要。产量是行业的约束瓶颈。尽管血浆含约 9 g IgG/L，经典分级分离仅回收约 4–5 g/L（约60–65%的可用 IgG 进入最终容器），而较新的全色谱方案达到 7–8 g/L。有超过25种许可产品，在亚类分布、IgA 含量、赋形剂、渗透压和输注速率方面各不相同，产品特性具有临床意义，而这种血浆依赖、产量受限的供应链是成本和稀缺性的基础，使其管理不可避免。

低丙种球蛋白血症的病理生理学

原发性抗体缺陷（PAD）是最常见的先天性免疫错误组，是整个免疫球蛋白替代实践最初衍生的疾病，并且仍然是其获益最无争议的情况。它们包括 B 细胞发育或终末分化的一系列单基因和多基因缺陷，收录于 IUIS 先天性免疫错误分类中（2022年更新485种疾病，2024年增至559种）。2022年 IUIS 分类揭示了485种疾病，2024年更新将这一数字增加到559种先天性免疫错误。临床上重要的实体包括常见变异型免疫缺陷（CVID）、X 连锁（Bruton）无丙种球蛋白血症（XLA）、常染色体隐性无丙种球蛋白血症、高 IgM 综合征、选择性 IgA 缺乏、IgG 亚类缺乏，以及免疫球蛋白正常的选择性（多糖）抗体缺陷。CVID 是最常见的症状性形式，患病率约为1/100,000至1/25,000，而选择性 IgA 缺乏更常见但通常无症状。CVID 是这些中最常见的，患病率为每10万居民0.07至0.98例（选择性 IgA 缺乏总体发生率更高但通常无症状）。

在机制上，PAD 定义为无法产生有效的、类别转换的抗体反应。XLA 由 BTK 突变引起，产生 B 细胞和所有免疫球蛋白同种型的几乎完全缺失。CVID 的特征是低 IgG 伴低 IgA 和/或 IgM，以及特异性抗体产生受损，相当一部分少数患者还发生自身免疫性血细胞减少、肉芽肿病、肠病、淋巴增殖和恶性肿瘤风险增加。CVID 的特征为血清 IgG、IgA 和通常 IgM 水平显著降低，以及疫苗接种后产生特异性 IgG 抗体的实质性失败，使患者易患复发性鼻窦肺部感染。诊断不仅依赖于 IgG 水平，还依赖于证明抗体形成缺陷，因为 CVID 的 ESID/PAGID 定义提出低丙种球蛋白血症和可证明的抗体反应受损作为等效标准，在排除继发性原因后。

其治疗有两大支柱。终身免疫球蛋白替代（IVIG 或 SCIG，约0.4–0.6 g/kg/月，根据谷浓度和感染控制进行调整）是基石，辅以抗生素预防和非感染性并发症的管理。与继发性低丙种球蛋白血症不同，其在此的疗效已确立，免疫球蛋白替代治疗可提高预期寿命并减少感染的频率和严重程度，但对终末器官损害的影响仍未知，且静脉和皮下免疫球蛋白似乎安全，疗效相当。对于严重的细胞加体液缺陷（如某些高 IgM 综合征和联合免疫缺陷），异基因造血干细胞移植可以是治愈性或疾病修饰性的。即使在研究最充分的人群中，替代是否改变终末器官损害这一未解决的问题，在推断至继发性缺陷时也是一个有用的警示。

其次，血液系统恶性肿瘤中的低丙种球蛋白血症具有双重起源（疾病内在和医源性），经常在同一患者中共存。

疾病内在机制

在 CLL 中，免疫球蛋白合成减少由与恶性 B 细胞的细胞间接触和免疫抑制细胞因子介导，处于更广泛的免疫失调（补体活性和中性粒细胞功能缺陷）中，随分期加重。低丙种球蛋白血症在诊断时已存在于相当一部分少数患者中，并随疾病进程增加，诊断时低 IgG 预示较早死亡。低丙种球蛋白血症-感染的关联在各研究中并不一致，低 IgG 可能部分反映更具侵袭性的疾病，而非独立导致感染。在 MM 中，克隆性浆细胞扩增抑制正常 B 细胞造血和多克隆免疫球蛋白产生，而产生减少和分解代谢增加驱动免疫麻痹，感染（荚膜和革兰阴性菌）集中在治疗最初几个月。在 NHL 中，治疗前低丙种球蛋白血症较少见，主要与治疗相关。

医源性机制

医源性成分现在驱动着不断扩大高危人群，特别是考虑到血液系统疾病治疗格局的变化。抗 CD20 抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）清除 CD20+ B 细胞，可导致持久性低丙种球蛋白血症，远远超出治疗期，在某些情况下可持续超过10年。最可靠的患病率数据来自非肿瘤队列的外推（在多发性硬化中，抗 CD20 治疗下汇总患病率约11%，利妥昔单抗和第一年更高），尽管该现象在化学免疫治疗后已有充分记录。T 细胞衔接治疗是最新且最重要的部分。CD19 CAR-T 细胞可产生靶向/脱肿瘤 B 细胞再生障碍（可能持续数月至数年），伴持久性低丙种球蛋白血症和感染风险增加。MM 中 BCMA CAR-T 和双特异性抗体可清除浆细胞和 B 细胞，导致实践中见到的最深刻和持续的低丙种球蛋白血症；淋巴瘤中 CD20×CD3 双特异性抗体共享 B 细胞清除机制。异基因 HSCT 可通过延迟免疫重建导致短暂性低丙种球蛋白血症。

从病理生理学到操作阈值

低丙种球蛋白血症根据严重程度分为轻度（IgG 4.0–6.99 g/L [400–699 mg/dL]）、中度（2.0–3.99 g/L [200–399 mg/dL]）和重度（<2.0 g/L [<200 mg/dL]）。借用原发性免疫缺陷（PID）实践，这种分层只是起点。治疗决定取决于 IgG 水平、感染史和（如有）功能性抗体反应。

文献中长出现三个 IgG 阈值。IgG 低于1.5 g/L（150 mg/dL）被广泛接受，从 PID 外推，足以启动 IgRT，即使没有记录的感染或进一步的功能测试。低于2.0 g/L 时，一项回顾性 SHG 队列发现66%的呼吸道感染和30%需要重症监护的严重感染，为一旦 IgG 持续低于此水平即作为一级预防提供了一些支持。4.0 g/L（400 mg/dL）阈值是血液系统恶性肿瘤和实体器官移植文献中最常引用的框架决策阈值，但作为孤立标准其获益不明确，最好与临床特征结合。

指南因此操作化了一个复合标准，而非仅考虑水平。一项德国指南依从性分析将 IgRT 编码为强烈推荐，当 IgG <4 g/L（或存在 IgG 亚类缺乏）伴超过三次感染或一次严重（≥3级）感染，以及可选，当 IgG <4 g/L 仅有1–3次较轻（≤2级）感染，初始剂量为每3–4周0.2–0.4 g/kg[。英国 NHS England 委托标准将 SID 分类为需要结合感染史伴低丙种球蛋白血症、对多糖（肺炎球菌）疫苗挑战无反应，以及对3个月预防性抗生素试验无反应的适应症。在英国实践中，大多数测试血清型中血清型特异性肺炎球菌（Pneumovax）反应低于0.35 μg/mL 是常见功能阈值，抗生素试验在绝大多数患者中先于 IgRT。治疗目标也与 PID 不同；PID 指南建议维持 IgG 谷浓度≥8 g/L，而 SID 没有等效目标，较低的个体化谷浓度可能足够。

继发性低丙种球蛋白血症通常是短暂的，治疗前应监测低 IgG 的持续时间尚未定义。对于某些情况（特别是 HSCT 后），专家共识明确建议在没有复发性感染的情况下不要仅基于 IgG 水平进行常规替代。

基于临床情境的适应症

IgRT 的证据在各情境中明显不均衡（表1）。几乎所有随机证据早于现代治疗时代，且仅限于 CLL 和 MM，而驱动当前治疗需求的情境（如 T 细胞衔接治疗）仅依赖于观察性数据。

表1. IgRT 在血液学场景中的机制、证据强度和实践立场

场景	主要机制	证据强度	实践立场	情境
CLL	疾病内在 B 细胞功能障碍 ± 治疗	弱-中等：RCT 陈旧/小型；感染减少，无 OS 获益，敏感性分析不稳健	严重低丙种球蛋白血症（IgG<4 g/L）+ 复发性/严重细菌感染且简单措施失败时 IgRT	CLL
多发性骨髓瘤	浆细胞抑制（免疫麻痹）± 治疗	弱-中等（较旧 RCT；SCIG RCT）；抗生素有更强近期数据（TEAMM）	复发性感染 + 低丙种球蛋白血症时 IgRT；T 细胞衔接时代阈值较低	多发性骨髓瘤
NHL/抗 CD20 单抗后	医源性，常持久 B 细胞清除	弱（从 PID 外推）	个案：充分恢复后有症状抗体缺陷 + 复发性感染	NHL/抗 CD20 单抗后
异基因 HSCT 后	延迟免疫重建	不推荐常规使用	保留用于记录的 SID 伴复发性感染	异基因 HSCT 后
CD19 CAR-T 后（淋巴瘤/ALL）	靶向/脱肿瘤 B 细胞再生障碍	弱/专家意见；儿童早期常规	成人表型引导	CD19 CAR-T 后（淋巴瘤/ALL）
BCMA CAR-T/双特异性抗体后（MM）	浆细胞 + B 细胞清除 → 深度低丙种球蛋白血症	弱但大效应观察性信号	早期/积极 IgRT；一些人主张无论 IgG 水平即启动	BCMA CAR-T/双特异性（MM）
CD20×CD3 双特异性抗体后（淋巴瘤）	B 细胞清除	弱/新兴	监测；复发性感染时 IgRT	CD20×CD3 双特异性（淋巴瘤）

慢性淋巴细胞白血病

CLL 提供了最强（即使同时最具争议）的证据。在里程碑式的 Cooperative Group 试验中（n=84；IVIG 0.4 g/kg 每4周 vs 生理盐水12个月，患者 IgG 低于正常下限的50%或既往严重感染），预防性免疫球蛋白减少细菌感染并延长至首次严重细菌感染的时间，对生存无任何影响，即使同期分析认为其经济上不利。随机基础随后由几项小型、多为交叉研究扩大。Molica 将42例 IgG<600 mg/dL 和/或既往严重感染的 CLL 患者随机分配至低剂量 IVIG（300 mg/kg 每4周）或观察，发现在小型交叉设计中感染较少。Griffiths（n=12）和 Boughton（18 g 每3周；n=42）得出类似结论，而剂量探索工作提示低剂量与高剂量一样具有保护性。两项荟萃分析加深了认识。Raanani 汇总了9项 CLL/MM 试验，发现无生存获益（RR 1.36；95% CI，0.58–3.19），但主要感染显著减少（RR 0.45；0.27–0.75）和临床记录感染显著减少（RR 0.49；0.39–0.61），不良事件更多。2023年一项系统综述（8项免疫球蛋白试验，n=370；7项在2000年前）同样报告≥1次临床记录感染减少28%（RR 0.72；0.54–0.96），≥3次严重感染减少66%（RR 0.34；0.14–0.81），无死亡率影响（RR 1.35；0.57–3.18），不良事件增加两倍（RR 2.23；1.67–2.99），排除高偏倚风险试验后感染获益消失（RR 0.80；0.62–1.04）。

当代真实世界数据更令人清醒。在一项6217例澳大利亚 CLL 患者的关联数据队列中（2008–2022），IgRT 使用在14年内翻了两番（每月2.0%至8.8%的患者），但严重感染比例大致翻倍（1.9%至3.9%）；在规律使用者中，严重感染发生率在 on-IgRT 期间高于 off-IgRT 期间（继续 vs 停止 IgRT 的调整 HR 1.30；95% CI，1.12–1.50），且规律 IgRT 与感染相关住院减少无关。其他真实世界系列结果不一。一项美国前后分析报告感染几率较低（可能是均值回归），一项单中心队列报告感染真正减少，一项匹配对照研究发现接受者感染更多[53-56]。另一个现代细微差别是靶向药物部分修复潜在缺陷。伊布替尼与体液免疫部分重建和感染减少相关，这可能降低治疗患者中替代的必要性，因此指南将 IgRT 限制于严重低丙种球蛋白血症（IgG 持续<4 g/L 伴复发性或严重细菌感染），一项安慰剂对照一级预防试验（PROSID）正在等待结果，一项决定性的3期免疫球蛋白 vs 抗生素试验（DOSE Ig）正在进行。

多发性骨髓瘤

在 MM 中，英国平台期疾病 IVIG 随机试验（n=83；0.4 g/kg 每4周 vs 白蛋白）显示减少了严重感染，另一项交叉试验得出了一致结论，一项皮下免疫球蛋白随机试验（SCIG 0.1–0.2 g/kg 每周；n=46，IgG<5 g/L）确认皮下途径有效且耐受良好。与 CLL 一样，没有骨髓瘤试验证明死亡率获益。值得注意的是，对于新诊断骨髓瘤，竞争性预防策略有更强的近期证据：3期 TEAMM 试验（左氧氟沙星 vs 安慰剂12周；n=977）减少了抗骨髓瘤治疗最初12周内的发热事件和早期死亡。MM 中的 IgRT 已被 T 细胞衔接治疗决定性地 恢复，其中低丙种球蛋白血症的深度远大于平台期时代。真实世界数据提示严重感染减少，主要在非进展性疾病中，但还需要确认。

非霍奇金淋巴瘤

抗 CD20 抗体后的低丙种球蛋白血症常见且常被低估。在一项淋巴瘤系列中，利妥昔单抗后初始免疫球蛋白正常的患者中38.5%发生低丙种球蛋白血症，在另一队列中，约6%因复发性感染需要 IgRT，替代治疗减少了感染频率。Makatsori 记录了类似的发病率和结局，包括长期缺乏病例。动力学对时机决策很重要。B 细胞清除通常在利妥昔单抗单药治疗后持续约6个月，但化学免疫治疗后恢复可能需要18至24个月，因此持续性低 IgG 应针对预期恢复窗口进行解释，而非反射性治疗。然而尚缺乏针对该情境 IgRT 的高质量证据；管理策略为从原发性抗体缺陷外推，如同类似的 B 细胞清除队列，替代似乎减少非严重感染多于严重感染。因此，它保留用于有症状的抗体缺陷伴复发性感染，尽管有足够的 B 细胞恢复时间。

异基因 HSCT 后

曾经常见的异基因 HSCT 后常规预防性 IVIG 不再推荐。较旧的随机数据和荟萃分析显示 CMV 病和急性 GVHD 减少，但无明确生存获益，且获益-风险和成本特征不利。反映这一点的是，美国和加拿大移植学会的 Choosing Wisely 指南明确建议不要仅基于 IgG 水平，在没有复发性感染的情况下给成人 HSCT 受者免疫球蛋白。使用现在保留用于记录的 SID 伴复发性感染，例如在慢性肺 GVHD 和低丙种球蛋白血症背景下有复发性鼻窦肺部感染且符合继发性抗体缺陷标准的患者。

T 细胞衔接治疗（CAR-T 细胞和双特异性抗体）

淋巴瘤导向（CD19、CD20）和骨髓瘤导向（BCMA）T 细胞衔接治疗之间 B 细胞或浆细胞清除的程度和持续时间以及由此产生的感染风险存在实质性差异，对每种情况下应多积极地考虑 IgRT 有直接意义（表2）。

表2. 主要 CAR-T 细胞和双特异性抗体类别的免疫重建和感染风险

治疗	靶点/场景	清除持续时间	感染发生率	时间过程
CD19 CAR-T（4-1BB 共刺激，如   tisagenlecleucel）	淋巴瘤/ALL	B 细胞再生障碍，中位278天（IQR 134–655）	100天时24.9%感染（CIBMTR，n=3350）	风险集中在最初100天；此后依赖恢复
CD19 CAR-T（CD28 共刺激，如 axicabtagene ciloleucel）	淋巴瘤/ALL	B 细胞再生障碍，中位165天（IQR 37–375）	同上（汇总队列）	同上
CD20×CD3 双特异性抗体（mosun、glofit、epcor、odronext）	淋巴瘤（FL/LBCL）	固定持续时间/逐步递增给药；清除持续时间特征较差	关键 FL 试验中约50%任何级别感染，罕见高级别	长期详细数据有限——证据缺口
BCMA CAR-T	骨髓瘤	深度浆细胞 + B 细胞清除	26%严重（≥3级）感染	风险不明确平台
BCMA/GPRC5D 双特异性抗体	骨髓瘤	最深刻、持续清除；约100%缓解者发生低丙种球蛋白血症	40%严重感染（BCMA）；GPRC5D 导向 talquetamab 较低（约14%）	上升无平台，约18个月达峰

在淋巴瘤和 ALL 中，CD19 CAR-T 细胞可引起靶向/脱肿瘤 B 细胞再生障碍，其持续时间取决于共刺激域：4-1BB 共刺激构建体中位278天（IQR 134–655），而 CD28 共刺激构建体中位165天（IQR 37–375）。在最大的真实世界队列中（CIBMTR，n=3350 接受 axicabtagene ciloleucel 治疗的大 B 细胞淋巴瘤患者），24.9%的患者在100天内发生感染（累积发生率22%），细菌、病毒和真菌感染分别为15.7%、11.2%和3.2%。淋巴瘤中的 CD20×CD3 双特异性抗体（莫妥珠单抗、格菲妥单抗、艾可瑞妥单抗、odronextamab）在机制上不同，是固定持续时间或逐步递增给药方案，而非单次活细胞输注；在关键滤泡性淋巴瘤试验中，约一半患者发生感染，但很少高级别。关于这些药物 B 细胞清除持续时间的详细试验级数据仍比 CAR-T 更有限，这是本综述明确指出的证据缺口。

在骨髓瘤中，BCMA CAR-T 和双特异性抗体产生更深刻和更持久的清除，反映其对正常浆细胞和 B 细胞的双重影响。严重（≥3级）感染在双特异性抗体中更常见（40%），高于 BCMA CAR-T（26%）或抗体药物偶联物（8%），并且（不同于单次 CAR-T 输注典型的平台期风险）BCMA 双特异性抗体的累积感染发生率持续上升而无平台，在约18个月达到峰值。与 CD19 淋巴瘤情况下仍然合理的更具选择性、表型引导的方法相比，这种更严重和更持续的风险特征是骨髓瘤双特异性治疗中越来越提倡的更积极 IgRT 立场的主要循证理由，。

免疫球蛋白 vs 抗生素 vs 疫苗接种

有三种预防策略竞争，比较性随机证据既不支持单独免疫球蛋白也不支持一刀切方法。预防性抗生素未减少临床记录感染（RR 0.93；95% CI，0.79–1.08）或死亡率，但增加不良事件，而疫苗接种（水痘-带状疱疹和流感）产生最大和最稳健的减少（RR 0.37；0.30–0.45）。唯一头对头随机比较（RATIONAL 可行性试验）在7个澳大拉西亚中心招募了63名成人（CLL、MM、淋巴瘤或其他）IgG<4 g/L 或既往严重感染，按1:2随机分配至 IVIG（0.4 g/kg 每4周）或每日抗生素（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑160/800 mg，或多西环素）。在12个月时，存活并接受分配治疗的比例为76%（Ig）vs 71%（抗生素）（OR 0.78；95% CI，0.22–2.52），至首次主要感染时间相似（下四分位数11.1 vs 9.7个月；log rank p=0.65），严重不良事件相似，而相关经济学评价支持抗生素。尽管对疗效把握不足，但RATIONAL 确立了可行性和均势，为决定性3期试验奠定基础，并将预防性抗生素（和疫苗接种）重新定义为免疫球蛋白的合法一线替代品。

上述汇总估计基于值得明确的疾病和疫苗特异性数据。对于肺炎球菌病（低丙种球蛋白血症血液系统恶性肿瘤中严重感染的主要原因），一项在初治 CLL 中的随机试验发现13价结合疫苗（PCV13）比23价多糖疫苗（PPSV23）引发更优的血清型特异性抗体反应，支持当前指南对结合疫苗的偏好。然而，CLL 中对肺炎球菌疫苗接种的血清学反应通常较差：在一项112例患者的多中心研究中，仅8%对 PCV13 达到足够的免疫反应，反应更可能发生在较年轻、初治、基线 IgG 较高和疾病分期较早的患者中。重复再接种可以随时间部分改善体液反应，但低丙种球蛋白血症和既往 CLL 导向治疗的患者即使对第二剂也反应差。这是一个重要限制。疫苗接种恰恰在最需要感染预防的人群（重度经治、低丙种球蛋白血症）中免疫原性最差，这主张将疫苗接种与抗生素预防（以及在部分患者中进行 IgRT）结合，而非将疫苗接种视为独立替代品。

对于带状疱疹，证据更有利。在一项3期、随机、安慰剂对照试验中，佐剂重组带状疱疹疫苗（Shingrix）在接受免疫抑制治疗的血液系统恶性肿瘤成人中具有免疫原性和安全性，对带状疱疹的事后疗效估计为87%（95% CI，44–99），比上述汇总感染减少估计更强和更直接，有助于解释为什么疫苗接种在汇总分析中成为最有效的单一干预。

几项目前正在招募的试验直接针对这些缺口。两项行业赞助的安慰剂对照3期试验自1988年 Cooperative Group 试验以来首次测试免疫球蛋白 vs 安慰剂：NCT05645107（EXCELL）正在评估皮下免疫球蛋白加标准治疗 vs 安慰剂加标准治疗在因 CLL、多发性骨髓瘤或 NHL 导致低丙种球蛋白血症和复发性或严重感染的患者中，而 NCT06980480 正在多发性骨髓瘤中专门测试静脉免疫球蛋白 vs 安慰剂。作为补充，研究者发起的 RATIONAL 平台试验（NCT07202052 及其领域特定注册）在 CLL、MM 和 NHL 中比较了免疫球蛋白与基于抗生素的策略的启动、停止和给药。

表3总结了所述关键效应估计。

表3. CLL/NHL/MM 中预防策略的关键效应估计

策略/情境	结局	估计（95% CI）
预防性 Ig	全因死亡率	RR 1.35（0.57–3.18）– NS
预防性 Ig	≥1次临床记录感染	RR 0.72（0.54–0.96）
预防性 Ig	≥1次 CDI，排除高 ROB 试验	RR 0.80（0.62–1.04）– NS
预防性 Ig	≥3次严重感染	RR 0.34（0.14–0.81）
预防性 Ig	不良事件	RR 2.23（1.67–2.99）
预防性抗生素	≥1次临床记录感染	RR 0.93（0.79–1.08）– NS
疫苗接种（VZV/流感）	≥1次临床记录感染	RR 0.37（0.30–0.45）
Ig vs 抗生素（RATIONAL）	12个月存活并接受分配治疗	76% vs 71%；OR 0.78（0.22–2.52）
规律 IgRT，真实世界 CLL	严重感染，on- vs off-IgRT	调整 HR 1.30（1.12–1.50）

IgRT 的实际管理

启动、剂量和途径

如前所述，两个锚点决定启动治疗：低丙种球蛋白血症的深度和感染史。对于严重低丙种球蛋白血症（IgG<2 g/L），从原发性免疫缺陷外推的专家意见支持即使没有记录的感染也应启动 IgRT。对于轻至中度低丙种球蛋白血症，IgRT 应保留，即使优化了疫苗接种（最有效和证据最充分的策略）、及时抗生素和预防性抗生素试验后仍持续存在复发性或严重细菌感染。在可行的情况下，在进行长期治疗前，可通过试验免疫记录功能性抗体失败，尽管在活动性 B 细胞恶性肿瘤或 B 细胞耗竭期间，疫苗应答通常无法提供信息。

替代剂量（总量约0.2–0.4 g/kg/月；IVIG 0.4 g/kg 每3–4周，或等效累积 SCIG 剂量每周/每两周）比免疫调节剂量（2 g/kg）低一个数量级。SCIG 可提供更稳定的血清 IgG，没有 IVIG 的峰谷曲线，全身反应更少，可家庭自我给药，代价是局部部位反应。SID 患者可能以比原发性抗体缺陷更低的剂量和谷浓度实现等效感染控制。在一项回顾性 CLL 队列中，SCIG 比 IVIG 达到更高的 IgG 和更低的累积感染发生率，一旦 IgG 达到≥6 g/L 获益最明显。

IgRT 的证据基础特定于细菌感染（主要是引起鼻窦肺部和血流疾病的荚膜微生物），反映抗荚膜 IgG 的作用。它未证明能预防病毒感染，包括 COVID-19，高剂量 IVIG 在安慰剂对照试验中对 COVID-19 肺炎测试显示无获益，这与替代治疗的剂量和适应症不同。IgRT 是预防性的，而非活动性感染的治疗，无论 IgRT 状态如何，活动性感染仍需要抗生素。"复发性"和"严重"感染最好由复合模式而非仅 IgG 水平定义：指南框架指定每年超过三次感染，或至少一次严重（CTCAE ≥3级）感染足以强烈推荐，而1–3次较轻（≤2级）感染为可选适应症，参考抗生素疗程、放射学确认的肺炎和住院。

监测、持续时间和停止

SID 中没有普遍强制的 IgG 目标，务实目标为足以控制感染的谷浓度而非固定数字。观察性数据将谷浓度高于约6 g/L 与较少感染相关，充足（而非最低）剂量与更好的长期结局相关。一些移植相关研究维持 IgG 高于7–7.5 g/L。在实践中，临床终点（年感染率、住院）应驱动调整，并且（鉴于获益证据脆弱）低阈值进行监测下的停药试验是合理的。

目前缺乏关于停止的稳健指导，这是弱疗效证据的实际推论。许多继发性低丙种球蛋白血症是潜在可逆的（抗 CD20 治疗或 CAR-T 后 B 细胞恢复后，或疾病控制后），因此定期重新评估和监测下的停药试验是合理的，最好安排在较低风险期，监测 IgG 和感染。在一项真实世界 CLL 队列中，一半规律使用者在13个月时停止，其中一半在18个月内重新开始，通常由病发的感染触发。体液恢复的候选生物标志物（如转换记忆 B 细胞）和正式停药研究正在调查中，但尚不可操作。

安全性、成本和管理

安全性

大多数不良事件轻微且短暂（头痛、潮红、发热、寒战、肌痛、输注速率相关反应），但汇总信号也不可忽视。在一项荟萃分析中，预防性免疫球蛋白使不良事件增加约两倍（RR 2.23；95% CI，1.67–2.99）。严重但罕见的事件包括栓塞（动脉和静脉，静脉途径带有黑框警告，风险随高剂量、快速输注、高粘滞度、高龄、不活动和血管危险因素增加）；急性肾损伤（历史上与含蔗糖制剂和脱水相关）；无菌性脑膜炎（自限性，停药后数天内消退）；溶血（抗 A/抗 B 同种凝集素，高剂量和非 O 血型更可能）；以及 IgA 缺乏患者的过敏反应（风险随各产品差异很大的 IgA 含量而变化），输血相关急性肺损伤非常罕见。SCIG 主要与局部反应相关，全身事件更少，停药率更低[。缓解措施包括风险评估、缓慢输注、水化、预用药和从 IVIG 转换为 SCIG。替代剂量比免疫调节剂量风险低得多。关键的是，当治疗的感染获益不确定时，不良事件增加两倍会实质性改变获益-风险平衡。

成本、稀缺性和管理

免疫球蛋白是一种血浆来源、昂贵、供应受限的产品，需求持续上升，使适当使用成为系统层面以及临床关注的问题。

血液系统恶性肿瘤中免疫球蛋白产品的全球需求估计每年增长6–11%，供应欧洲卫生系统的血浆约60%从有偿美国捐献进口，使 IgG 在结构上暴露于过去十年已经看到的短缺。每患者年成本巨大且因卫生系统而异，据报道德国约45,000欧元，美国约108,000美元用于血液系统恶性肿瘤相关 SID 的 IgRT；在美国商业保险市场，免疫球蛋白现在位列前三四位药物支出类别，尽管不到1%的覆盖患者需要它。在适当选择的患者中，这种支出不一定是浪费的；一项单中心分析发现，尽管每位患者每年增加约7,400欧元的药物成本，但在21例患者中 IgRT 启动后总医疗支出下降了近110,000欧元，由住院和急诊就诊减少驱动，但这种净节省模式以本综述主张的表型引导选择为前提，而非未选择的使用。给药途径提供了进一步的杠杆：预算影响模型表明，将符合条件的患者从基于医院的 IVIG 转向基于家庭的家庭皮下给药可将项目成本降低约三分之一至一半，强化了上述适当情况下偏好 SCIG 的实际建议。自最早的 CLL 分析以来，成本效益一直受到质疑，RATIONAL 经济学评价在成本上支持预防性抗生素而非免疫球蛋白。Stewardship 项目可以减少不适当使用而不损害结局，国家框架、英国免疫球蛋白数据库和委托标准，以及澳大利亚国家血液管理局标准，规定12个月后审查并仅在证明临床获益时继续，形式化了资格和重新评估。鉴于不断增长、结构受限的供应和上升的每患者成本，实际推论不变但更加尖锐：将 IgRT 保留给明确指示的患者，在临床适当时偏好较低成本的皮下途径，在有指征时首先使用疫苗接种和预防性抗生素，并在规定间隔重新评估继续而非默认。

开放问题和争议

争论（见表4）是开放的。立场在相同点趋同：两者都接受一个狭义、可辩护的适应症，即严重、持续的低丙种球蛋白血症（IgG<4 g/L）伴复发性或严重细菌感染且疫苗接种和抗生素失败，两者都呼吁进行具有足够效能的现代随机试验（如 PROSID）来解决这个问题。

表4. 继发性低丙种球蛋白血症中预防性 IgRT 的争论

支持预防性 IgRT 的论据	反对广泛预防的论据
低丙种球蛋白血症 CLL/MM 随机试验一致减少临床记录感染（汇总 RR 0.72）和≥3次严重感染（RR 0.34）	没有试验显示生存获益，且感染获益在排除高偏倚风险研究的敏感性分析后不存活（RR 0.80；0.62–1.04）
效应落在荚膜微生物细菌感染上——最可归因于抗体缺陷的感染——提供生物学合理性	证据陈旧（8项试验中7项在2000年前），早于现代靶向和 T 细胞衔接治疗，限制普遍性
感染是主要死因（CLL 死亡的30–60%），感染相关入院强烈预测死亡率，因此减少感染具有超越生存的价值（生活质量、住院）	最大的当代真实世界 CLL 队列（n=6217）显示感染相关住院未减少，而使用翻两番且感染率上升
在最深度低丙种球蛋白血症情境（BCMA 双特异性/CAR-T 后），观察性数据显示严重感染大幅减少——高达约10倍	预防性免疫球蛋白使不良事件大约翻倍（RR 2.23），在疗效不确定时改变获益-风险
SCIG 提供更好耐受、基于家庭、更稳定水平的选择，缓解不良事件担忧	存在更便宜、有效的替代品：疫苗接种（RR 0.37）和抗生素（RATIONAL：可行性相当，成本有利）
	免疫球蛋白稀缺且昂贵（约60–65%血浆回收率）且需求上升，广泛使用带来真正的管理和机会成本

几个紧张关系仍未解决，它们共同证明了对预防性 IgRT 采取谨慎立场的合理性。第一，证据-实践差距：唯一的随机证据早于1995年，仅限于 CLL 和 MM，偏倚风险高，产生的感染获益在敏感性分析后不存活（RR 0.80；0.62–1.04），无死亡率信号且危害增加。第二，真实世界不一致：最大的当代 CLL 队列发现规律 IgRT 未减少感染相关住院，观察性研究根据设计指向相反方向。第三，免疫球蛋白 vs 替代品问题：疫苗接种明显有效，抗生素在可行性上似乎非劣且更便宜，但决定性3期比较仍在等待。第四，途径和目标：SCIG 在继发性抗体缺陷中的明显优势需要 SID 特异性随机确认，最佳谷浓度（可能低于原发性免疫缺陷）尚未定义。第五，在 CAR-T 和双特异性治疗中，增长最快的适应症仅依赖观察性数据。积极的"无论 IgG"策略和预防持续时间未经验证。最后，停药和生物标志物引导的选择仍有前景但不可操作。

结论

IgRT 可减少选定继发性低丙种球蛋白血症患者中临床记录的细菌感染，但证据陈旧、脆弱且仅限于两种疾病。当代真实世界数据和首次随机头对头比较不支持广泛预防性使用，反而指向疫苗接种和预防性抗生素作为有效、更便宜的一线策略。首要优先事项是具有足够效能的现代随机试验，测试免疫球蛋白 vs 安慰剂、vs 抗生素和 vs 基于疫苗的策略，以确定谁真正获益、在什么阈值以及持续多久。

专家意见

免疫球蛋白替代治疗在血液学中占据不同寻常的位置：它被广泛处方，直觉上合理，但支持的证据陈旧、规模小，且（在最硬终点上）不令人信服。作者认为，该领域三十年来一直将缺乏矛盾数据误认为存在确认数据。这一区别现在比以往任何时候都重要，因为自创始试验以来，接受 IgRT 的人群已发生了面目全非的变化，而证据基础却没有。

认真对待数据的直接真实世界后果是紧缩性的。如果预防性免疫球蛋白不降低死亡率，在去除高偏倚风险试验后不能稳健地减少感染，并且不良事件大约翻倍，那么许多当前使用难以对抗更便宜、同等或更有效的替代品——疫苗接种，在随机数据中产生最大的感染减少，以及预防性抗生素，在可行性上似乎非劣且在成本上有利。作者认为，将其转化为实践不需要新技术或新药；它需要许多中心目前缺乏的指南纪律。国家 stewardship 框架强制复合进入标准（严重、持续低丙种球蛋白血症加复发性或严重感染且简单措施失败）、固定重新评估间隔和监测下的停药试验，已经可以实施，在强制执行的地方它们在不损害结局的情况下抑制使用。阻碍采用的不是证据而是惯性：临床医生在免疫抑制患者中的风险厌恶、单一严重感染触发的反应性处方、血液科和免疫科服务之间分裂的责任，以及缺乏任何积极激励来停止一种对卫生系统昂贵但对个体处方者在成本上基本不可见的药物。我们怀疑有意义的改变将较少来自新的试验数据，而更多来自付款方和 stewardship 委员会强制这个问题，这一模式已在英国委托框架和澳大利亚血液管理局标准中可见，预计其他卫生系统将随着免疫球蛋白需求和成本持续上升而采用。

该领域的核心弱点是方法学的，而非概念的。几乎整个随机证据基础早于1995年和靶向及 T 细胞衔接治疗时代，而增长最快的适应症完全依赖观察性数据，这些数据在结构上易受适应症混杂的影响，正是这种设计在慢性淋巴细胞白血病中，一旦检查关联真实世界数据，就产生了看似矛盾的危害信号。双特异性抗体治疗后报告的大真实世界效应大小在生物学上合理，我们并不否定它们，但在与真正的比较者测试之前不能视为因果。解决这不是更多描述性队列的问题；它需要具有足够效能的当代随机试验，具有临床意义、以患者为中心的终点（严重感染、住院、生活质量和抗菌药物暴露），而非替代 IgG 谷浓度，以及不仅比较免疫球蛋白 vs 安慰剂，还比较其真正竞争者抗生素和疫苗接种的试验。两个正在进行项目说明了正确的研究形态，即使每个只回答部分问题。PROSID 是一项安慰剂对照试验，专门测试静脉免疫球蛋白10%在 CLL 中的一级感染预防，即是否应在严重感染发生前启动 IgRT，这是该领域自1988年以来一直缺乏的现代、安慰剂对照试验。最初的 RATIONAL 可行性试验本身已扩展为 RATIONAL 平台试验，一项多领域、研究者发起的 II/III 期随机对照试验，在澳大利亚、新西兰和加拿大运行，并行测试三个相关但不同的问题：在已确立治疗的患者中，停止 IgRT 改用预防性抗生素是否非劣于继续 IgRT；在新符合启动预防条件的患者中，IgRT 与抗生素头对头比较如何；以及较低 IgRT 剂量（0.25 g/kg/月）是否非劣于标准剂量（0.4 g/kg/月），并嵌入健康经济学和微生物组子研究。这些项目定位为回答本综述已确定未解决的启动、停止和给药问题——风险在于，作为平台和长期试验，它们招募缓慢并在已经前移的治疗背景下报告。

因此，进一步研究的潜力较少在于证明免疫球蛋白"有效"——这个问题对于严重、易感染的缺陷的狭窄表型几乎已经解决——而更多在于精确定义谁获益、在什么阈值以及持续多久，以及经过验证的工具（功能性抗体测试、体液恢复生物标志物如转换记忆 B 细胞）使选择常规化而非反射性。作者认为不存在该领域将"完成"的单一决定性终点；相反，它将逐个情境回答，因为每种新的 B 细胞或浆细胞导向治疗产生其自身的低丙种球蛋白血症表型，需要单独表征。

更令人兴奋的前沿不在于免疫球蛋白研究本身，而就在其上游：通过抗原选择（在可行的情况下 GPRC5D 而非 BCMA）、剂量间隔和限时而非无限期 B 细胞导向治疗，减少当前治疗引起的医源性低丙种球蛋白血症。如果这项工作成功，它可能缩小而非扩大曾经需要 IgRT 的人群，我们认为这比任何替代治疗试验本身能带来的结果更具影响力，并且值得至少与一旦缺陷已经发生是否给予免疫球蛋白的问题一样多的研究精力。

展望五到十年，预计标准治疗将缩小和锐化而非扩大。IgRT 应失去其作为对低 IgG 值的反射性反应的角色，获得可辩护的、生物标志物和表型引导的适应症，皮下自我给药确立为默认途径，疫苗接种加抗生素被认可为大多数情况下合法的一线预防。可能的损失是便利性和在令人恐惧的 IgG 结果面前"做点什么"的安慰，无论对临床医生还是患者；我们相信，收益将是比例性和对一种昂贵、稀缺、血浆来源资源的真正管理，五年后，预计它将保留给比今天服务的人群更小、更明确的人群。

整个过程总结于图1。

图1. 血液学中免疫球蛋白替代治疗（IgRT）的当前挑战和未来方向。

参考文献

Andrea Duminuco , Laura Anastasia Caruso , Rossella Garro , Chiara Finocchiaro , Annalisa Santisi , Arianna Sbriglione , Alessandro Petronaci , Francesco Di Raimondo & Giuseppe Alberto Palumbo (05 Oct 2026): Immunoglobulins as replacement therapy in hematological malignancies: from historical hypogammaglobulinemia to the era of T-cell-engaging therapies, Expert Review of Hematology, DOI: 10.1080/17474086.2026.2744002