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BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已改变慢性期慢性髓性白血病的治疗格局，使大多数患者预期寿命恢复正常。然而，ABL1激酶结构域突变驱动的治疗耐药和不耐受是长期存在的临床挑战。对于一线治疗，可通用获取的第一代BCR::ABL1 TKI伊马替尼是优化生存的合理且具成本效益的方法。二线选择更可能引发深度分子学缓解和无治疗缓解。然而与伊马替尼相比，实现这些里程碑并未与总生存改善相关。“守门员”T315I ABL1激酶结构域突变导致对伊马替尼和所有第二代TKI耐药。对于携带该突变和/或对既往TKI耐药或不耐受的患者，第三代泊那替尼、首创性靶向Abl肉豆蔻酰口袋抑制剂阿思尼布，或已在中国上市的奥雷巴替尼，可能是合适的替代方案。但还需要相当多的策略来为患者的个体需求定制一系列有效且耐受良好的疗法。
《Blood Reviews》近日发表综述，阐述了慢性期慢性髓性白血病中TKI的演变历程，包括各个TKI的特征。
1.引言
慢性髓性（髓细胞性）白血病（CML）是一种克隆性骨髓增殖性疾病，年发病率为2/100,000，占成人白血病新发病例的15%。自2001年第一代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼获得监管批准以来，该药物改变了治疗范式并重塑了疾病的自然史，CML年死亡率从10%–20%降至1%–2%。因此患病率也有所增加（约0.25/1000），预计每年残余增加4%–5%，预计到约2040–2050年，美国将增至175,000至350,000例，全球将达1000万至1200万例。这些预测部分基于最佳治疗均匀可及的假设，而在撰写本文时，这是一个“理想化”的前提；全球范围内需要加强CML治疗和监测以实现这一目标。鉴于CML幸存者数量不断增加、生活更长久且更具生产力的可喜现实，优化治疗结果和健康相关生活质量是临床当务之急，特别是对于需要长期管理的患者（包括高龄和/或多种合并症者）。
接受TKI治疗并有反应（国际标准[IS] BCR::ABL1 ≤1%）的患者预期寿命可接近正常，10年CML特异性总生存（OS）约为95%。事实上，正常预期寿命现已在更广泛的CP-CML患者群体中得到充分记录，而不仅仅是最佳反应者的特权。
异基因造血干细胞移植（HSCT）仍然是CML后期治疗中一种可能高度治愈性的一次性、具成本效益的治疗方法，适用于对多种TKI治疗失败（耐药、毒性）的患者，特别是在对第二代TKI（2G TKI）耐药后。随着单倍体相合供者的纳入，几乎所有符合条件的患者都可获得这一选择(尽管需要仍极少,当代CML患者中使用HSCT的比例可能低于5%)。经常使问题复杂化的是，移植时机往往不理想，这也强调了管理CML的医生在转诊移植专家时加强合作和协调沟通以优化患者管理和结果的重要性。HSCT通常考虑用于较年轻个体（年龄<65–70岁）。老年患者可从持续优化的TKI联合治疗中获得生存获益，即使BCR::ABL1转录本（IS）增加至10%；他们可保持慢性期，预计10年生存率>80%。
年轻且积极性高的患者可能更倾向于使用更有效的2G TKI，旨在实现更快、更深分子学缓解（DMR；BCR::ABL1转录本减少4个对数级，或BCR::ABL1 [IS] <0.01%）和无治疗缓解（TFR）。持续DMR是成功TFR的重要预测因素，TFR定义为停用TKI治疗后维持分子学疾病控制，而不丧失MMR。维持TFR的可能性主要受既往TKI暴露持续时间的影响，更重要的是DMR持续的时间长度。当DMR维持至少2年时，报告的TFR率约为40%至>80%。相比之下，DMR持续时间仅为1至2年的患者通常达到约35%至50%的TFR率。随着分子学缓解时间延长，成功TFR的概率似乎显著更高；在DMR持续≥5年或长期DMR联合约10年TKI治疗的患者中，报告率接近80%至85%。
长期维持TFR可能代表CML的功能性治愈，或潜在分子学治愈，类似于其他恶性肿瘤的治愈概念。使用当前可用的TKI，约80%的患者最终可能达到DMR，第二代TKI通常比伊马替尼更早产生这些反应。因此，如果DMR能维持≥5年，最终可能实现功能性治愈的患者比例可能远高于通常引用的25%至30%的估计值。基于约80%的DMR率和适当选择患者中70%至80%的TFR成功率，实现持续TFR的潜在比例理论上可能接近55%至60%。
尽管较新的TKI可以加速实现深度和持久分子学缓解，但尚未证明它们能增加成功TFR的概率或改善总生存期，包括在高危CML患者中。较新药物包括阿思尼布、奥雷巴替尼和其他新兴TKI，在一线治疗中是否能增加实现持久DMR和随后TFR的患者比例（或允许在比目前偏好的≥5年更短的持续DMR后成功停用TKI）仍是一个重要的研究领域。这些考虑强调了根据具体患者的目标、合并症和风险特征定制一线TKI选择的重要性，特别关注老年患者的风险-获益平衡。
在意大利Sustained Treatment-free Remission in BCR-ABL1+Chronic Myeloid Leukemia（SUSTRENIM）研究中，448例新CP-CML患者按1:1随机分配接受尼洛替尼（n=228）或伊马替尼，伊马替尼反应不佳者换用尼洛替尼（n=220）。在220例伊马替尼组患者中，82例（37%）反应不佳并换用尼洛替尼。在24个月的随访间隔内，448例患者中有107例达到MR4.5反应：尼洛替尼组65例，伊马替尼组42例（p=0.02）。如果患者的目标是在4至6年内实现TFR，特别是在低欧洲治疗和结果研究长期生存评分风险的情况下，那么积极的治疗策略包括一线或二线（伊马替尼反应不佳后）使用第二代TKI。
2. 持续存在的临床挑战
2.1. BCR::ABL1突变驱动的TKI耐药
尽管大多数接受TKI的患者预期寿命正常化，部分患者可实现TFR，但剩余的临床挑战（CML耐药；TKI毒性）仍为药理学创新开辟了途径。约30%至50%接受2G TKI（达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）作为二线治疗的患者经历耐药或不耐受。在一项为期9年的欧洲真实世界研究中，失去治疗反应或未达到最佳反应并在接受TKI期间出现BCR::ABL1激酶结构域突变（包括T315I、P-loop和其他遗传变异）的患者中，40%死于CML，28%继续治疗的患者出现疾病进展。
在TKI耐药（表现为未能达到分子学里程碑）的情况下，BCR::ABL1突变检测可为后续决定处方不同TKI提供信息。“守门员”T315I激酶结构域突变导致对伊马替尼和所有2G TKI耐药；V299L、G250E和F317L突变对博舒替尼耐药；F317L/V/I/C和V299L突变对达沙替尼耐药；Y253H、E255K/V和F359V/C/I突变对尼洛替尼耐药；A337T、P465S、M244V和F359V/I/C突变对阿思尼布耐药，阿思尼布是首创性专门靶向Abl肉豆蔻酰口袋（STAMP）的变构抑制剂。阿思尼布对携带e13a3（b2a3）和e14a3（b3a3）转录本的患者无活性，尽管它们很少见。
T315I突变仍为重大临床挑战。在伊马替尼和2G TKI耐药的CML突变患者中，约20%发生该突变，且随治疗线数增加而增加。截至2013年（主要在三代TKI [3G TKI]批准之前），携带该突变且伊马替尼耐药的患者中位OS为4年（无T315I者未达到；p=0.006）。只有3G TKI泊那替尼和奥雷巴替尼（在中国获批），以及STAMP抑制剂阿思尼布（剂量递增至200 mg每日两次，增加治疗成本并可能损害获益:风险比）对该守门员突变有效。
其他可能导致TKI“耐药”的挑战包括药物耐受性和依从性欠佳。耐受性可通过将治疗靶向至其“最佳生物学剂量”来优化，这些剂量通常低于FDA批准的剂量（而不损害抗白血病活性）。监测TKI不良事件和识别新出现的TKI相关医学疾病对CML管理同样重要。
2.2. 优化TKI依从性
对TKI方案的长期依从性不完美可能被视为当代CML管理的“隐藏风险因素”（也是最令人烦恼的挑战），通常需要更强的医患联盟。这反过来需要准确和适当的关于长期TKI依从性重要性的教育，以及沟通、合作、社会和后勤支持（包括处方续药）、随访监测，必要时重新校准。在治疗第一年内建立这些可能对确立未来结果（包括实现TFR）的轨迹尤为关键。
为了证实完美依从性的价值，对ADAGIO（Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes）研究的Kaplan-Meier建模分析发现，100%依从处方剂量的患者达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）和主要分子学缓解（MMR）的可能性分别为83%和77%，而90%依从性者分别为37%和39%。将伊马替尼依从性从90%提高到100%与治疗反应概率增加约2倍相关。在评估和处理潜在不依从时，医生可能需要区分有意和无意原因。有意原因可能包括不耐受，可能需要剂量调整或其他支持措施，而无意识原因包括健忘，可能对行为辅助（如pill organizers，药品分装盒）有反应。即使1-2级不良事件也可能导致患者跳过剂量。
2.3. TKI不耐受的管理
对多种TKI不耐受的患者代表特别具有挑战性的人群，治疗选择应同时考虑既往毒性和可能限制多种药物使用的基线合并症。TKI交叉不耐受定义为不同TKI再现相同毒性或在既往TKI不耐受后倾向于发生其他毒性，尽管这些药物化学结构不同，但也日益被认识到。Busque及其同事强调了这一现象的临床相关性，他们发现不耐受是所有治疗线中TKI转换的主要原因；连续不耐受比连续耐药频繁3.6倍，支持部分患者对毒性存在潜在类相关易感性。该情况在选择有明显合并症患者的治疗时尤为重要，应仔细将每种TKI的毒性特征与个体患者的心血管、肺、代谢、胃肠道、肝脏和其他潜在风险相匹配。
对于不耐受，通常应首先考虑当前TKI的剂量优化，而非自动转换治疗，特别是对于3至4级不良事件或持续1至2级毒性对生活质量产生不利影响时。在暂时中断治疗直至毒性改善至≤1级后，许多患者可在显著降低的TKI剂量下维持足够的分子学控制。然而，某些严重或复发性毒性应促使停用致病药物并选择具有非重叠毒性特征的替代TKI ，具体包括：尽管达沙替尼减量仍复发性胸腔积液；肺动脉高压，最常与达沙替尼相关；复发性或严重胰腺炎；临床显著的心血管或动脉闭塞事件，特别是泊那替尼或尼洛替尼；介导的器官炎症如肺炎、心肌炎、心包炎、肝炎或肾炎；博舒替尼相关小肠结肠炎；罕见可逆性神经系统综合征；以及颅内压增高或视乳头水肿。对于有多种既往不耐受或合并症而无法使用多种TKI标准剂量治疗的患者，目标应是确定具有最有利个体化安全性特征的药物，并使用能维持所需分子学反应的最低剂量。因真正不耐受而转换时，可考虑降低起始剂量，特别是在已实现CCyR、MMR或更深反应的患者中。实际减量范围包括伊马替尼100–300 mg/天，达沙替尼20–50 mg/天，尼洛替尼200 mg/天或150 mg每日两次，博舒替尼100–300 mg/天，泊那替尼15–30 mg/天。这种以毒性为导向的TKI选择、剂量减少和密切分子监测的个体化策略可使许多有多种不耐受或重大合并症负担的患者维持有效的长期治疗，同时最小化复发性毒性。
总之，CML仍然是一种可能致命的疾病，提高生存率同时维持生活质量和长期治疗依从性是核心临床要务。
3. 目标
CP-CML管理的挑战可通过TKI的选择、监测和微调/优化来应对，这些TKI通常有效且耐受良好。鉴于BCR::ABL1 TKI抑制剂和使用它们的患者的多样性，核心目标是根据患者的价值观和偏好、医疗状况（包括合并症和伴随药物）、ABL1激酶结构域基因型和其他生物学因素以及依从行为来个体化治疗。本综述旨在调查这些药物的竞争格局，以指导个体化治疗决策。本文综述的证据来自为这些药物在CP-CML成人中的监管批准奠定基础的试验。
安全性/耐受性特征总结在比较“热图”发生率表中（表1-2）。比较疗效数据见图1，TKIs对表达BCR::ABL1突变细胞的比较体外抗增殖活性见图2。
4. 类别概述
尽管BCR::ABL1 TKIs通常耐受良好，但不良效应可由靶向和非靶向效应介导，包括参与某些下游激酶（如Src、VEGF、PDGFR、DDR1、c-KIT）。一般来说包括头痛和疲劳（也可能继发于CML疾病症状）；骨髓抑制；心血管疾病如高血压、动脉闭塞事件（AOE）/静脉栓塞事件（VTE）和心律失常；出血；肌肉骨骼事件如肌痛、肌肉痉挛、关节痛以及背部和肢体疼痛；皮肤效应如皮疹和皮肤色素沉着或减退；以及胰腺、肝脏和肾脏毒性。
特别是，伊马替尼与液体潴留和肌肉骨骼效应相关；尼洛替尼与高血糖、LDL高胆固醇血症和心血管事件相关；达沙替尼与胸腔积液和罕见肺动脉高压（PAH）相关；博舒替尼与胃肠道事件（如腹泻、呕吐）和肾脏及肝脏毒性，以及胸腔积液（比达沙替尼少见）和潜在（罕见）PAH相关；泊那替尼与高血压、AOE/VTE和胰腺炎相关；阿思尼布与全身症状（疲劳、恶心、头痛、关节痛）和胰酶升高（和/或胰腺炎）相关；奥雷巴替尼与血清肌酸激酶和甘油三酯升高以及皮肤色素沉着相关。
5. 第一代TKI：伊马替尼
2001见证了CML管理的变革性事件，FDA于5月10日首次批准伊马替尼。伊马替尼（原STI-571）的开发使得Ciba-Geigy（现诺华）的Nicholas Lyndon和Elisabeth Buchdunger的实验室生化研究以及Dana-Farber研究所Brian Druker的床旁应用达到顶峰，他们因“将致命癌症转化为可管理疾病”而共同获得2009年Lasker-DeBakey临床医学研究奖。25年后，这种TKI作为仿制药广泛可用，在一线治疗中提供极好的价值以使生存正常化。在分子基础上，伊马替尼是2型TKI（结合ABL1激酶结构域的非活性[*DFG-out]构象），关闭ABL的催化结构域以阻止ATP结合，从而避免细胞活化和磷酸化依赖性增殖。
FDA于2003年5月20日授予伊马替尼加速批准用于新诊断费城染色体阳性（Ph+）CP-CML患者的一线治疗，主要基于里程碑式前瞻性多中心开放标签3期国际干扰素和STI571随机研究（IRIS）试验的结果。
尽管至少16项随机试验证明2G TKIs相比伊马替尼具有更高的CCyR和MMR（BCR::ABL1转录本减少3个对数级或BCR::ABL1转录本[IS] ≤0.1%）率，但没有任何TKI证明比伊马替尼有显著生存获益。在IRIS试验中，比较伊马替尼与干扰素-α和低剂量阿糖胞苷用于新诊断CP-CML患者，18个月CCyR率为伊马替尼76% vs 干扰素-阿糖胞苷15%（p<0.001）。在10年时仍在伊马替尼治疗的可评估患者中，约92%达到CCyR，93%达到MMR，63%达到MR4.5（BCR::ABL1转录本减少4.5个对数级或BCR::ABL1转录本[IS] ≤0.0032）。
伊马替尼的副作用包括血细胞减少症以及外周和眶周水肿、恶心、皮疹、头痛、疲乏和肌肉骨骼效应（痉挛、关节痛、肌痛）。晚期罕见毒性包括肾功能不全、神经功能恶化和罕见的颅内压升高。在罕见情况下，伊马替尼也可能发生肝衰竭。
5.1. 总结
在一线治疗中，当生存正常化是主要目标时，以及在有一系列伴随病症和/或经济限制的患者中，伊马替尼可提供极好的治疗价值，年费用约<5500美元。该获益必须与BCR::ABL1突变驱动耐药和不耐受的可能性相平衡，因为伊马替尼的不良效应（水肿/液体潴留/体重增加、皮疹、转氨酶升高）在10%患者中可能限制剂量。
一般来说，伊马替尼比更有效的2G TKIs具有更有利的安全性特征。伊马替尼相关不良事件的管理策略包括对腹泻、液体潴留和疼痛等不良效应的常规医疗干预，以及对于有良好分子学反应但持续困扰的慢性副作用，考虑减量至每日100至300 mg。伊马替尼没有与危及生命的并发症或绝对禁忌症相关，尽管在肾小球滤过率低或心脏射血分数降低的患者中应保持对器官毒性的警惕。
6. 第二代TKIs
6.1. 概述
第二代TKIs通常在一线伊马替尼失败后处方，或越来越多地作为一线治疗以实现更快更深的分子学反应，或用于中危或高危疾病患者。二代TKI包括尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼，它们之间在临床试验中很少直接比较。一个例外是日本成人白血病研究组（JALSG）研究，454例既往未治疗CP-CML患者按1:1随机分配接受尼洛替尼300 mg每日两次（n=227）或达沙替尼100 mg每日一次（n=227）。到18个月时，两种2G TKIs达到相似的MR4.5率：尼洛替尼组32.6%，达沙替尼组30.8%（p=0.66）。
6.2尼洛替尼
尼洛替尼是2型BCR::ABL1 TKI，结合ABL1激酶结构域的非活性（“DFG-out”）构象，P-loop折叠在ATP结合位点上，底物结合位点被激活环阻断，从而破坏ATP-磷酸结合位点及其酶催化活性。
FDA于2007年10月29日授予尼洛替尼（原AMN107）加速批准作为CP-CML成人的二线治疗（基于TKI不耐受或耐药患者的临床试验），并于2010年6月17日批准用于新诊断CP-CML成人的一线治疗（主要基于评估尼洛替尼在新诊断患者中疗效和安全性的临床试验[ENESTnd]结果）。ENESTnd试验结果显示，尼洛替尼治疗12个月时CCyR率显著高于伊马替尼（78%-80% vs 65%；p<0.001）。试验长期（10年）随访显示，尼洛替尼和伊马替尼的累积MMR率分别为78%-80% vs 63%，累积MR4.5率为61% vs 39%，OS率为88%-90% vs 88%。尼洛替尼进展至加速/急变期的风险为2.5%-3.9%，伊马替尼为8.5%。
常见不良效应包括骨髓抑制、皮疹、头痛、疲劳、恶心/呕吐和肌肉骨骼效应。尼洛替尼还可能作为代谢效应引起或加重LDL高胆固醇血症，在心血管风险升高的患者中可能不是明智选择，因为它与心血管和动脉闭塞不良事件相关，在300 mg每日两次剂量治疗10年后发生率为25%，还可能加重高血糖。尼洛替尼还罕见与QTc延长相关；然而在ENESTnd试验中未报告尖端扭转型室速或心律失常导致的死亡。
6.2.1. 总结
与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗通常导致更快、更深和更持久的分子学反应，约一半的新发耐药突变，T315I变异频率无差异，且交叉不耐受极少。简言之，尼洛替尼对伊马替尼耐药或不耐受患者以及新诊断CML患者临床有效。
在10年期间接受尼洛替尼治疗的患者中，暴露调整后的心血管事件总发生率为0.30至0.38/10患者年（伊马替尼为0.08/10患者年）。对于糖尿病患者、心血管风险升高（包括冠心病、脑血管病或外周动脉闭塞性疾病史）、血管闭塞事件或胰腺炎患者，不建议一线尼洛替尼治疗。
6.3. 达沙替尼
达沙替尼是1型BCR::ABL1 TKI，结合ABL1的多种构象，偏好活性“DFG-in”构象，也是Src家族激酶抑制剂。达沙替尼原名BMS-354825，于2006年6月28日首次获FDA批准用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的CP-CML成人。达沙替尼于2010年10月28日获得第二个批准，用于新诊断CP-CML成人，主要是基于达沙替尼与伊马替尼在初治CML患者中的研究（DASISION）试验结果。
与新诊断患者中尼洛替尼相比伊马替尼耐药或不耐受患者的经验相似，达沙替尼相比伊马替尼的分子学反应率更显著。在新诊断疾病的DASISION研究中，达沙替尼5年累积MMR和MR4.5率分别为76%和42%，伊马替尼分别为64%和33%。达沙替尼5年无进展生存（PFS）和OS率分别为85%和91%，伊马替尼分别为86%和90%。在5年随访时，16%的达沙替尼患者因治疗相关不良事件停药（伊马替尼为7%）。常见治疗相关不良事件包括血细胞减少、头痛、腹泻、疲劳、皮疹、恶心/呕吐、水肿、胸腔（和心包）积液（和呼吸困难），以及肌肉骨骼效应（如骨痛、肌痛、肌肉炎症）。
早期临床试验显示达沙替尼100 mg/天与140 mg/天同样有效，且安全性更好。这促使开展了达沙替尼50 mg/天用于新诊断CP-CML患者的2期试验。长期随访显示，12个月累积MMR率为81%，5年OS为96%。13%患者发生胸腔积液，包括2%的3-4级积液。在倾向评分匹配分析中，达沙替尼50 mg/天与新诊断CP-CML患者中100 mg/天相比显示相似疗效，且安全性更好。
6.3.1. 总结
与尼洛替尼一样，达沙替尼可诱导更快更深的分子学反应（相比伊马替尼），无交叉不耐受，也被批准为一线治疗。与伊马替尼一样，达沙替尼现已通用（2024年9月5日在美国），在一线和TKI耐药或不耐受治疗环境中提供更好的可负担性。肺部疾病患者一般应避免一线达沙替尼。事实上，共识指南建议在呼吸衰竭和有既往或伴随心包或胸膜肺疾病的患者中避免一线达沙替尼。
6.4. 博舒替尼
博舒替尼（SKI-606）是双重Src-ABL1抑制剂（具有1型和2型BCR::ABL1抑制剂的灵活特性），靶向广泛的激酶网络（具有可变亲和力），包括Src家族激酶LYN和FGR（一种原癌基因），以及其他几种丝氨酸-苏氨酸激酶（如AKT）。博舒替尼对c-KIT和PDGF的抑制活性也极低，这可能与某些血液学毒性倾向降低和出血素质减少一致。
博舒替尼于2012年9月4日首次获FDA批准，用于对既往TKI耐药或不耐受的CP-CML成人。2017年12月19日进一步加速批准用于新诊断CP-CML患者。
在对既往TKI耐药或不耐受CML患者的BYOND试验中位随访48个月后，可评估患者的CCyR率达到或维持81%，MMR 72%，MR4.5 48%。4年OS率为88.3%。在博舒替尼一线治疗慢性髓性白血病试验（BEFORE）3期试验中，536例新诊断CP-CML患者随机接受博舒替尼（n=268）或伊马替尼（n=268）。博舒替尼12个月MMR率更高（47% vs 37%，p=0.02）。同样，博舒替尼12个月CCyR率显著更高（77% vs 66%，p=0.0075）。长期随访显示OS无差异，两组5年OS率均为95%。
胃肠道疾病，包括>80%患者的腹泻以及恶心/呕吐和腹痛，是博舒替尼最令人担忧的不良效应。然而腹泻通常为轻度、短暂且易于通过支持治疗和剂量调整管理，在1/2期试验中3%患者因腹泻停药。已实施“递增剂量”给药方案和一般剂量减少以降低胃肠道毒性而不损害治疗反应。博舒替尼还可在高达约10%患者中诱导胸腔积液（即使无既往达沙替尼治疗）以及PAH（罕见）。博舒替尼还可能与急性肝炎这一潜在禁止性毒性相关，特别是在3线及以上环境中。与其他TKI的交叉不耐受不罕见，包括与达沙替尼的胸腔积液。
6.4.1. 总结
博舒替尼与总体良好的安全性特征相关，在肺部疾病患者中可能优于达沙替尼，在糖尿病/高血糖或心血管疾病患者中可能优于尼洛替尼。除小肠结肠炎外，没有禁止性毒性或绝对禁忌症限制博舒替尼的使用。另一方面，博舒替尼与其第二代同类药物和伊马替尼相似，对T315I突变无活性。对于胃肠道疾病或肾功能或肝功能不全患者，一线博舒替尼可能不是最佳选择。
值得注意的是，博舒替尼的溶解度似乎呈pH依赖性，需要避免与胃酸抑制治疗如质子泵抑制剂同时使用。肝功能损害患者建议减量。前3个月应每月监测肝酶，之后根据需要监测。在丙氨酸或天冬氨酸转氨酶升高的情况下，应避免其他肝毒性药物和酒精，并更频繁地监测肝酶。
7. 第三代TKIs
对于CML TKI治疗失败和/或携带BCR::ABL1 T315I基因型的患者，第三代TKIs（泊那替尼和奥雷巴替尼）和STAMP抑制剂阿思尼布是潜在选择。这些药物均专门设计用于中和守门员突变，同时优化总体反应。但阿思尼布的剂量必须大幅递增（从40 BID至200 mg BID）才能有效对抗T315I遗传变异。
7.1. 泊那替尼
7.1.1. 概述
泊那替尼原名AP24534，是一种高效2型BCR::ABL1 TKI，对广泛的ABL1遗传变异（包括T315I）有活性，但在批准剂量45 mg/天下也与显著毒性相关，包括AOE/VTE、胰腺炎、肝毒性、高血压和皮疹，需要有效的风险评估和疾病管理以优化治疗结果。泊那替尼于2012年12月14日首次获FDA加速批准用于对其他TKI耐药或不耐受的CP-CML患者。2013年10月31日，因对血管闭塞事件和VTE的担忧，应FDA要求自愿从美国市场撤出。在重新评估数据后，泊那替尼于2014年初恢复，适应症缩小（即用于携带T315I遗传变异或无其他TKI适用的患者）。修订后的说明书包括关于、肝毒性、血管闭塞和VTE的警告。2020年12月18日，泊那替尼获批用于对至少两种既往TKI耐药或不耐受的CP-CML患者。泊那替尼的开发、现状和未来前景最近已有综述。
泊那替尼在费城染色体阳性白血病患者的2期泊那替尼Ph+ ALL和CML评估（PACE）试验中进行了评估。在267例可评估CP-CML患者随访5年后，60%、40%和24%分别达到MCyR、MMR和MR4.5。5年PFS为53%，5年OS为73%。31%患者观察到AOE，包括心血管、脑血管和外周血管事件，其中26%为严重AOE。
在2期优化泊那替尼治疗CP-CML（OPTIC）试验（NCT02467270）中观察到可比数据，其中泊那替尼剂量根据反应模式从45降至15 mg/天。总体而言，这种方法倾向于优化治疗反应同时限制毒性。为减少副作用发生率，特别是心血管毒性，OPTIC试验检查了泊那替尼的剂量调整方案。患者随机接受三个剂量水平的泊那替尼（45、30和15 mg/天），在达到BCR::ABL1转录本（IS）≤1%时减至15 mg/天。任何级别治疗中出现AOE在45 mg起始剂量组为9.6%，30 mg组5.3%，15 mg组3.2%。AOE发生率分别为5%、4%和1%，MMR率分别为34.4%、24.7%和23.1%。基于这些发现，泊那替尼可在T315I突变CML中以45 mg/天起始剂量使用，在至少两种既往TKI失败后的非T315I突变CML中以30 mg/天起始，一旦BCR::ABL1转录本（IS）≤1%减至15 mg/天。此外，在三项临床试验（N=671）不良事件事后研究的多变量分析中，泊那替尼剂量强度成为AOE发生的独立预测因子，每减少15 mg/天剂量与AOE风险下降33%相关。在倾向评分匹配分析中，三线泊那替尼治疗与2G TKIs相比3年PFS率为83% vs 59%（p<0.001），3年OS率为87% vs 83%（p=0.03）。
骨髓抑制、皮疹、腹痛、头痛、便秘、高血压和肌肉骨骼效应在泊那替尼中常见，但在OPTIC试验中通常较少见。在PACE试验5年随访中，治疗中出现的不良事件包括皮疹47%（4%为3/4级）、腹痛46%（10%为3/4级）、头痛43%（3%为3/4级）、便秘41%（3%为3/4级）、高血压37%（14%为3/4级）和胰腺炎（严重不良事件6%）。美国泊那替尼完整处方信息包括关于AOE、VTE、和肝毒性的“黑框”警告。
7.1.2.总结
对于携带BCR::ABL1 T315I基因型，或无特定突变的TKI治疗失败且理想情况下无心血管风险因素的患者，泊那替尼是合理的治疗选择。风险升高和耐药程度较低或多重不耐受的患者可以30或15 mg起始剂量治疗，根据需要增加。泊那替尼比2G TKIs更有效，在对两种或以上既往TKI不耐受或耐药的患者中诱导CCyR的可能性是后者的两倍以上：在12项临床试验的系统综述中为60% vs 2G TKIs的22%至26%。一项354例接受TKIs的CP-CML患者研究的多变量分析表明，三线泊那替尼是唯一与延长生存显著相关的独立因素（风险比=0.45；p=0.003），倾向评分匹配后泊那替尼3年PFS率为83%，2G TKIs为59%（p<0.001）。
重要的是，在接受泊那替尼且心血管风险增加的患者中，风险因素调整明确是必要的，包括管理高血压、高胆固醇血症和高血糖，以及关于体重、体力活动、饮食和戒烟的生活方式咨询。尽管并非推荐用于所有接受泊那替尼的患者，但阿司匹林和他汀类药物的共同给药可能潜在预防泊那替尼相关AOE；建议每3个月报告任何心血管症状或事件的病史，并在每次就诊时进行风险因素预防（如戒烟、体育锻炼、健康饮食）的患者教育。最后，T315M突变可赋予对泊那替尼的耐药性，复合突变（两个或多个顺式构型点突变位于同一BCR::ABL1等位基因上）也可能使治疗复杂化。
8. 首创性STAMP抑制剂：阿思尼布
8.1. 概述
阿思尼布是非ATP竞争性BCR::ABL1抑制剂，原名ABL001，于2021年10月29日获FDA批准用于既往接受至少两种TKI治疗的CP-CML成人以及携带T315I突变者；并于2024年10月29日批准用于新诊断CP-CML成人。建议患者空腹服用阿思尼布（给药前禁食≥2小时，给药后1小时）。
与ATP竞争性TKIs相比，阿思尼布据报道对ABL1具有更高的特异性，限制脱靶效应，同时引发分子学反应并增强安全性和耐受性。作为首创性药物，阿思尼布与已批准的BCR::ABL1抑制剂不同，因为它不结合激酶的ATP结合位点，而是作为变构抑制剂。激酶结构域中通常被ABL1肉豆蔻酰化N端占据的空口袋被阿思尼布结合。该基序作为变构负调控元件，在ABL1与BCR融合后丢失。肉豆蔻酰化N端与肉豆蔻酰结合位点的结合导致ABL1激酶自身抑制。ABL1激酶被这种负调控基序锁定在非活性状态。阿思尼布作为肉豆蔻酸模拟物，变构结合肉豆蔻酰位点，从而恢复BCR::ABL1激酶抑制。
在3期开放标签ASCEMBL试验的长期（中位3.7年）随访中，涉及既往接受至少两种TKI治疗（但无博舒替尼耐药BCR::ABL1突变T315I或V299L）的CP-CML患者，开始阿思尼布40 mg每日两次后第156周CCyR率为43%，MMR率为34%。3年估计PFS为85%，OS为92%。
在ASC4FIRST试验中，阿思尼布80 mg/天在一线中与研究者选择的伊马替尼或2G TKIs进行比较。随访2.2年后，第96周MMR率阿思尼布为74%，研究者选择TKIs为52%（p<0.001），阿思尼布76% vs 伊马替尼47%（p<0.001），满足两个关键次要目标。阿思尼布安全且耐受良好，剂量减少和中断较少（19%和47%），相比伊马替尼（23%和48%）或2G TKIs（55%和64%）。常见不良事件包括头痛、疲劳、皮疹和恶心，以及不良肌肉骨骼效应。说明书要求监测血清脂肪酶和淀粉酶，根据需要中断剂量、再挑战或停药，并在脂肪酶升高伴腹痛时评估胰腺炎。还可能遇到超敏反应，包括斑丘疹、湿疹、痤疮样皮炎和荨麻疹。
动脉闭塞事件在阿思尼布中比泊那替尼少见，与阿思尼布的临床前特征一致。在携带T315I突变并接受阿思尼布200 mg每日两次的1期试验2年随访中，8.3%患者观察到AOE（≥3级4.2%）。缺血性心脏和中枢神经系统（CNS）状况发生在10.4%（4.2%）患者中。AOE在既往接受泊那替尼治疗的患者中比泊那替尼初治患者更常见，暴露调整发生率分别为5.9%和2.4%。ASCEMBL试验报告AOE暴露调整发生率为3.0至3.3/100患者年，该范围较低值在2年随访中观察到。在ASCEMBL中，8例患者经历阿思尼布AOE，大多数有心血管风险因素和/或大量接受过ATP竞争性TKI治疗。在ASC4FIRST试验中，4例（1.0%）接受阿思尼布和3例（2.9%）接受2G TKIs的患者经历至少一次AOE。
8.2. 总结
在临床试验中总体良性耐受性特征的背景下，快速、持久的抗白血病效应可预示阿思尼布在一线和后期治疗环境中总体有利的获益/风险特征。另一方面，T315I突变CML推荐的阿思尼布剂量方案为200 mg每日两次，可能与毒性增加相关。
肉豆蔻酰口袋处或附近的突变包括A344P、A337T/V、P465S、V468F、Y469H和E505K（以及F359V/I/C），以及M244V（不位于肉豆蔻酰口袋），已构成治疗耐药问题。在ASC4FIRST试验中，14例因治疗效果不足或疾病进展停用阿思尼布的患者中有8例出现新发突变（主要靠近肉豆蔻酰口袋）。在单臂2期阿思尼布新诊断CML评估（ASCEND）研究中，1例在6个月时进展为淋巴急变期的患者表现出A337T、A337V和P465S突变；其他在失去临床反应后停用阿思尼布的患者有T315I、M244V、A337T和V506L突变。
最后，没有直接头对头试验比较阿思尼布与泊那替尼的疗效。然而先前长期随访研究显示泊那替尼在三线环境中可能比2G TKIs 具有延长生存，而阿思尼布在较短随访中尚未证明生存优势。
9. 第三代TKI（在中国获批）：奥雷巴替尼
奥雷巴替尼原名HQP1351，在中国获批用于治疗（1）携带T315I突变的TKI耐药CML-CP（和加速期CML）和（2）对伊马替尼和2G TKIs耐药和/或不耐受的CML-CP。奥雷巴替尼在所有其他地区均为研究性。建议患者隔日一次（QOD）随餐服用奥雷巴替尼。
奥雷巴替尼结合野生型和突变BCR::ABL1（活性和非活性构象）。奥雷巴替尼对ABL1激酶结构域遗传异常（如复合突变）表现出最广泛的临床前活性谱，包括对T315I遗传变异的半数最大抑制浓度（IC50）低于泊那替尼或阿思尼布（图2）。在一项165例TKI耐药CML患者的1/2期研究中，75例携带单一T315I突变的CP-CML患者3年累积MMR发生率为69%，MR4.5为55%。即使在存在V299L、F359V、E255K和M244V突变（等）的情况下，携带复合突变（如含T315I克隆）的患者也经历深度反应。
一项纳入62例（中位年龄51岁）对至少两种TKI耐药或不耐受的CP-CML患者的国际1b期试验（中位治疗持续时间48周）显示，泊那替尼治疗失败后58%患者达到CCyR，阿思尼布后60%。MMR值分别为37%和29%。
除皮肤色素沉着（良性雀斑样痣）外，常见治疗中出现的不良事件包括骨髓抑制、肌酸磷酸激酶和甘油三酯升高、头痛、疲劳和恶心。高血压在中国复发难治队列中报告为14%（6%≥3级），在国际1b期研究人群中为10%（5%≥3级）。这些低于泊那替尼观察到的：PACE中43%（30%≥3级），OPTIC中32%（12%≥3级）；与尼洛替尼（10%，2%≥3级）和博舒替尼（11%，3%≥3级）在复发/难治CML人群中大致相当。
AOE发生率在奥雷巴替尼中也低于泊那替尼。奥雷巴替尼的中国研究（包括一般较年轻患者 vs 西方人群）显示AOE占事件的<5%，而在国际1b期队列中，在奥雷巴替尼广泛剂量范围内报告为11%（8%≥3级）。奥雷巴替尼减量（30 mg QOD）与8% AOE率（3%≥3级）相关；泊那替尼AOE率在PACE研究中为26%（14%≥3级），OPTIC试验中为14%（6%≥3级）。重要的是，国际1b期试验中58%接受奥雷巴替尼的患者有既往泊那替尼暴露，近50%有基线高血压，反映出相对于泊那替尼注册研究（PACE和OPTIC试验中基线高血压31%-35%）的心血管风险升高。
然而，这些类型的比较基于历史数据和不同研究间的数值观察，而非比较安全性的证据。应谨慎解释，作为假设生成（而非拒绝零假设）的练习。
9.1. 总结
奥雷巴替尼是一种耐受良好的治疗选择，对T315I和广泛的其他耐药突变（包括复合变异）具有强效活性，AOE发生率普遍较低（尽管一些接受该药的中国患者平均比西方人群年轻）。
POLARIS-2（NCT06423911）试验将评估奥雷巴替尼在CP-CML患者中24周时或之前的MMR率。最近提出的中国2期试验表明奥雷巴替尼在较早治疗线（二线）中有效，无新的安全信号。
10. 结论和未来考虑
每种已批准的BCR::ABL1抑制剂都提供独特价值，需要在选择和优化中相当多的临床技巧以有效管理CP-CML。本综述的核心目的是为这些活动提供信息。老年患者、经济资源有限和/或合并症患者，和/或重视生存胜过其他考虑的患者可能更倾向于伊马替尼治疗。另一方面，对伊马替尼反应不佳者和其他寻求TFR者可能更倾向于2G TKIs，尽管这些药物无生存优势且相比伊马替尼可能耐受性较差。对2G TKIs反应不足的患者，包括携带T315I遗传变异者，可能是泊那替尼、阿思尼布以及（在监管批准后）奥雷巴替尼治疗的候选者。阿思尼布最近获批用于一线治疗，提供耐受良好的选择，覆盖广泛的ABL1突变体。在既往治疗患者中，T315I突变疾病推荐的高剂量可能导致阿思尼布毒性。本研究的一个固有局限性是难以结论性地比较不同TKIs在不同设计和研究人群中的发现，即使定性也困难。间接治疗比较的统计方法（如荟萃分析）超出了本文范围。另一个局限性是，本竞争格局分析按设计未包括在任何地区未经监管机构批准的研究性药物（如ELVN-001、TERN-701、TGRX-678、PF-114、vodobatinib）。未来考虑可能包括在监管批准后纳入新兴CML疗法，如第三代TKIs奥雷巴替尼和ELVN-001；以及STAMP抑制剂TERN-701和TGRX-678。随着治疗选择扩大，制定使BCR::ABL1 TKIs全球更可及的方法同样重要。
实践要点
BCR::ABL1 TKIs已改变CP-CML的治疗格局。
然而，ABL1激酶结构域突变驱动的治疗耐药和不耐受是长期存在的临床挑战。
对于一线治疗，可通用获取的第一代BCR::ABL1 TKI伊马替尼是优化生存的合理且具成本效益的方法。
在TKI耐药（表现为未能达到分子学里程碑）的情况下，BCR::ABL1突变检测为后续决定处方不同TKI提供信息。
二线选择更可能引发深度分子学缓解和无治疗缓解，但与伊马替尼相比，实现这些里程碑并未与延长总生存相关。
第二代TKI达沙替尼现在也可作为仿制药获得，但可能不适合某些呼吸系统疾病患者。
与达沙替尼一样，伊马替尼在新诊断和伊马替尼耐药或不耐受患者中与稳健反应相关，但可能不适合某些心血管疾病和/或糖尿病患者。
博舒替尼没有特别禁忌症或禁止性毒性（除小肠结肠炎外），但可能与（通常可管理的）胃肠道副作用、胸腔积液和PAH（罕见）相关。博舒替尼还可能与急性肝炎相关，特别是在3线及以上环境中。
“守门员”T315I ABL1激酶结构域突变导致对伊马替尼和所有第二代TKIs耐药。对于携带该突变和/或对既往TKI耐药或不耐受的患者，第三代泊那替尼、首创性STAMP抑制剂阿思尼布，或（在监管批准后）奥雷巴替尼可能是合适的替代方案。
由于一系列毒性，最突出的是偶发心血管疾病（如动脉闭塞事件），泊那替尼不适合一线治疗，但具有广泛的ABL1激酶结构域突变覆盖，因此是一种潜在多功能的治疗。
在一项涉及既往接受TKI治疗患者的临床试验中，阿思尼布在分子学反应方面优于博舒替尼，并且也获FDA批准用于新诊断CP-CML患者。然而，其剂量必须递增以中和T315I突变，可能导致毒性增加。
奥雷巴替尼也正在一项正在进行的3期注册试验（POLARIS-2；NCT06423911）中与博舒替尼进行比较；对ABL1突变体（包括复合遗传变异）具有极广泛的活性谱；在一项国际1b期试验中对泊那替尼和/或阿思尼布治疗失败患者有效且耐受良好；并已在二线治疗中显示初步临床效用证据。
研究议程
开发具有越来越广泛ABL1激酶结构域突变覆盖的疗法，以限制治疗耐药。
优化TKI安全性和耐受性特征，特别是在有许多合并症的老年患者中。
通过仿制药可及性降低医疗成本，并以其他方式寻求增强治疗依从性和持久性。
参考文献
Blood Rev . 2026 Oct 1:101436. doi: 10.1016/j.blre.2026.101436.