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简明总结
本例为43岁HER2阳性原发性乳腺鳞状细胞癌患者，新辅助TCHP治疗反应不佳，术后早期局部复发；吡咯替尼联合卡培他滨控制疾病约9个月，德曲妥珠单抗治疗获得部分缓解，但无进展生存期仅5个月。原发肿瘤测序检出PIK3CA E545K突变（变异等位基因频率40.3%），伴FGF3/4/19及CCND1共扩增；肺转移灶HER2组化由3+降至2+，FISH仍显示HER2扩增。病例强调结合基因检测与进展后再活检评估旁路改变及靶点表达变化的价值。
摘要
HER2阳性原发性乳腺鳞状细胞癌（PBSCC）极为罕见，全球报道不足100例，HER2阳性仅见于其中5.8%～7.1%的病例。目前尚无针对这一疾病的既定治疗标准。我们报告一例43岁女性HER2阳性PBSCC患者，其对新辅助TCHP治疗反应不佳（Miller-Payne分级2级）。乳房切除术后仅3个月即发生局部复发。二线吡咯替尼联合卡培他滨治疗控制疾病9个月，随后出现肺转移。后续分子检测发现PIK3CA E545K突变（变异等位基因频率[VAF]为40.3%），并伴FGF3/4/19及CCND1共扩增。尽管三线德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗获得部分缓解，无进展生存期（PFS）仍仅为5个月。再次活检证实HER2下调（由3+降至2+），将抗原丢失确定为获得性耐药的关键机制。文献回顾显示，HER2阳性PBSCC接受标准HER2靶向治疗后的病理完全缓解率明显偏低，远低于HER2阳性浸润性导管癌接受HER2双重阻断后达到的50%～60%的病理完全缓解率。本例强调，当HER2靶向治疗失败且伴HER2抗原丢失时，治疗策略应转向分子指导的精准治疗。根据TRIUMPH试验等证据，应优先考虑针对已检出改变的药物，例如PIK3CA或FGFR抑制剂，而不是持续采用HER2靶向治疗策略。
诊疗时间线（原文图）。" data-src="https://img.medsci.cn/images/20260901/b14ef5bca2cb45ff83ee9e2b209954a4-WLohKNNubkfP.jpg" data-ratio="0.3435185185185185" data-type="png" data-w="1080" data-imgfileid="100173480" data-aistatus="1" data-original-style="display: block;width: 800px;height: auto;max-width: 100%;margin: 0px auto;border: 0px;" data-index="3" data-report-img-idx="1" data-fail="0" />
图形摘要：诊疗时间线（原文图）。
1 引言
1.1 疾病极为罕见
HER2阳性原发性乳腺鳞状细胞癌（PBSCC）是一种“罕见中的罕见”恶性肿瘤。PBSCC本身占所有乳腺癌的比例不足0.1%，而这一亚型中HER2过表达尤其少见。因此，HER2阳性PBSCC的实际发生率估计仅为0.006%～0.007%。累计病例系列和文献综述显示，全球有记录的确诊病例不足100例，使其成为乳腺肿瘤学中最罕见的分子亚型之一。
这种极端罕见性带来了重大的临床挑战，包括缺乏标准化治疗指南、临床试验入组困难，以及预后和治疗反应数据严重不足。目前的临床经验主要来自零散的病例报告。因此，每一例记录全面的病例，对指导未来实践都具有特殊价值。
1.2 HER2阳性PBSCC面临的复杂治疗挑战
作为化生性乳腺癌的一种独特亚型，原发性乳腺鳞状细胞癌主要表现为三阴性乳腺癌（约占89.7%）。这一高比例突出了HER2阳性PBSCC独特的临床背景：这种罕见变异类型需要采用不同于常规HER2阳性浸润性导管癌（IDC）的治疗策略。在临床上，这一区别至关重要：HER2阳性IDC接受HER2双靶向新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）率通常为50%～60%，而迄今规模最大的可用病例系列中，HER2阳性PBSCC相应的pCR率仅为12.5%（8例中1例），突显其对标准HER2靶向方案的内在耐药性。PBSCC表现出的侵袭性行为和治疗耐药性，越来越多地被归因于其独特的生物学特征。正在研究的关键机制包括上皮-间质转化（EMT）程序的组成性激活、驱动PI3K/AKT通路过度激活的高频改变，以及可能限制药物递送和疗效的复杂肿瘤微环境特征。
在转移性HER2阳性乳腺癌中，基于具有里程碑意义的DESTINY-Breast03试验，抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）已确立新的标准治疗地位。然而，对于HER2阳性PBSCC等罕见且生物学特征独特的亚型，其具体疗效几乎完全未得到描述，因为这类患者总是被排除在大规模临床试验之外。本病例报告旨在弥补这一证据缺口。我们对一例HER2阳性PBSCC患者进行全面的纵向分析，追踪其跨越多线治疗直至最终进展的疾病分子演变。我们的目的是阐明这一恶性肿瘤带来的临床决策挑战，并为治疗耐药的管理提供具有可操作性的认识。
2 病例报告
2.1 初始与新辅助治疗
2023年7月，一例43岁绝经前女性因自行发现左乳肿块就诊。体格检查发现一个5.0×5.0 cm的不规则、质硬、活动度受限的肿块。乳腺X线摄影和超声发现一个5.0×4.9×4.3 cm、伴微钙化的BI-RADS 5类肿块（图1）。粗针穿刺活检确诊为伴鳞状分化的浸润性癌（3级）。免疫组化显示HER2 3+阳性、雌激素受体弱表达（2%）、孕激素受体阴性，Ki-67增殖指数为70%。荧光原位杂交证实HER2基因扩增（15个拷贝）。代表性HE及免疫组化图像（Ki-67、HER2、ER）见图2。
图1｜初诊治疗前影像资料。（A）数字乳腺断层合成摄影（TOMO，2023年7月5日）：左乳可见约55×45×60 mm肿块，伴微钙化，评为BI-RADS 5类。（B、C）乳腺磁共振成像（MRI，2023年7月13日）：左乳可见约50×49×43 mm不规则环形强化肿块，伴弥散受限，评为BI-RADS 5类。
图2｜初次粗针穿刺活检的组织病理学和免疫组化（×40）。（A）苏木精–伊红（HE）染色显示伴鳞状分化的浸润性癌。（B）Ki-67免疫染色，增殖指数约70%。（C）HER2免疫染色显示强而完整的细胞膜阳性反应（3+）。（D）雌激素受体（ER）免疫染色显示弱表达（约2%）。
分期检查确诊为cT3N0M0（IIA期）疾病。
2023年7月至9月，患者接受4个周期TCHP方案新辅助治疗（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗及帕妥珠单抗）。治疗反应被评估为不足。治疗后磁共振成像显示肿瘤仅从5.4 cm轻微缩小至4.6 cm，按RECIST 1.1标准评估为疾病稳定。
2.2 手术干预与病理评估
2023年9月27日，患者接受保留左乳乳头乳晕复合体的乳房切除术，并行前哨淋巴结活检、腋窝淋巴结清扫及假体植入。手术标本组织病理学检查证实为以鳞状细胞分化为主的化生性癌（中分化）（图3）。瘤床评估显示Miller-Payne分级为2级，残余肿瘤细胞比例为85%，对应残余肿瘤负荷II级（RCB-II）。淋巴结检查未见转移累及（0/6枚）。所取样淋巴结中3枚的代表性切片见图4。可见淋巴血管侵犯及神经周围侵犯。
图3｜手术标本HE染色（×40）。显示以鳞状分化为主的化生性癌。
图4｜3枚取样淋巴结的HE染色（×10）。（A～C）3枚不同淋巴结的代表性切片，均未见转移累及（0/6）。
2.3 辅助治疗与首次复发
术后治疗包括2023年10月至11月接受2个周期TCbHP方案化疗，随后于2023年12月接受辅助放疗。2024年1月开始恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗，但首个周期后因发生4级血小板减少症，合并需紧急干预的严重鼻出血而停药。2024年2月至6月，患者完成8个周期曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗HER2双重阻断治疗。
2024年2月，在乳房切除术瘢痕处发现结节，随后逐渐增大，并伴皮肤红斑和触痛。2024年6月3日获取的活检标本病理检查证实恶性复发。患者随后于2024年6月6日接受左侧改良根治性乳房切除术（图5）。手术病理证实为复发性化生性癌，以鳞状细胞成分为主，仍保持HER2 3+表达、Ki-67为70%，ER弱表达（2%）。
图5｜胸壁首次局部复发。（A）乳腺MRI（2024年6月5日）：左侧胸壁皮下组织内可见边界清楚的圆形结节（约17×17×18 mm），提示局部复发。（B）复发手术标本HE染色（2024年6月6日，×40），证实以鳞状细胞成分为主的复发性化生性癌。
2.4 复发性疾病的治疗与进展
术后，患者开始接受二线吡咯替尼联合卡培他滨治疗。2024年12月，因发生4级手足综合征，将卡培他滨更换为长春瑞滨，同时继续吡咯替尼治疗。2025年3月3日的胸部随访CT显示，左肺下叶一枚实性结节较前增大，符合转移进展，同时右肺出现新的肺结节（图6）。随后于2025年3月24日对左肺下叶病灶进行CT引导下穿刺活检，证实转移性疾病。此后开始三线德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗，获得部分缓解；但无进展生存期仅为5个月，之后再次进展。
图6｜新出现的肺部病灶。胸部CT（2025年3月24日）：左肺下叶可见实性结节（约26×21 mm），考虑转移性疾病。
2.5 分子检测与耐药机制
对存档原发肿瘤组织进行全面分子分析，检出PIK3CA E545K突变（变异等位基因频率为40.3%），同时伴FGF3/4/19及CCND1扩增，提示PI3K和FGFR信号通路同时激活。进展中的肺转移病灶活检显示，免疫组化（IHC）检测的HER2由初始3+下调至2+，而荧光原位杂交（FISH）仍显示HER2基因扩增阳性（图7）。这种基因与蛋白不一致的现象，确立了HER2抗原丢失作为德曲妥珠单抗获得性耐药的主要机制。
图7｜肺转移病灶活检（2025年3月24日）。IHC显示HER2蛋白表达下调至2+，而FISH证实HER2基因仍持续扩增。
3 治疗耐药机制
3.1 新辅助治疗原发性耐药的基础
本例对TCHP方案表现出的显著耐药性，可归因于三个相互协同的因素。首先，鳞状细胞癌特有的组织学结构，即丰富的间质及相对较差的血管分布，形成了一种“物理屏障”，可能妨碍化疗药物和抗体类药物的有效递送。这一微环境特征在PBSCC中尤为突出。
在本例患者中，对存档原发肿瘤进行二代测序，检出具有较高克隆性的PIK3CA E545K突变，其变异等位基因频率（VAF）为40.3%。考虑到肿瘤纯度，这一VAF接近杂合性主干突变预期的比例，提示该改变是早期克隆事件，而不是晚期获得的亚克隆事件；这与其在诊断时即存在，以及其可能促成TCHP原发性耐药的作用相一致。这种螺旋结构域突变可驱动不依赖配体的PI3K/AKT/mTOR激活，从而提供不依赖HER2的生存信号；PIK3CA突变与新辅助HER2靶向治疗获益降低有关。
对同一标本测序还发现FGF3/4/19及CCND1同时共扩增。本例的时间关联具有启示性：肿瘤在短时间内接连经历新辅助TCHP、辅助T-DM1及曲妥珠单抗–帕妥珠单抗，以及二线吡咯替尼治疗失败。HER2靶向方案的连续失效，与基线检出的多驱动基因型相呼应。在机制上，FGFR通路激活是已被认识的HER2靶向治疗耐药介质，而CCND1扩增通过CDK4/6加速细胞周期。这些患者特异性的改变共同构成了一个独立于HER2信号的旁路网络。
3.2 德曲妥珠单抗获得性耐药机制
肺转移灶CT引导下穿刺活检，为T-DXd获得性耐药机制提供了直接的临床病理证据：HER2蛋白表达由IHC 3+下调至2+（图7）。值得注意的是，尽管蛋白表达降低，FISH分析仍证实HER2基因持续扩增，从而形成了抗原丢失特征性的典型基因–蛋白不一致现象。为逃避T-DXd细胞毒载荷的作用，肿瘤细胞降低HER2表面密度，进而削弱ADC的结合、内化及疗效。
在T-DXd治疗的选择压力下，那些能够下调HER2表达、同时通过替代通路（如PI3K或FGFR）维持增殖的肿瘤亚克隆获得正向选择。这种克隆演化解释了T-DXd带来的短暂部分缓解（无进展生存期5个月）：其强效拓扑异构酶I抑制剂载荷使肿瘤短暂缓解，而随着HER2低表达、旁路激活的耐药克隆成为优势群体，最终治疗失败。因此，本例接受T-DXd后的5个月PFS、已记录的IHC 3+→2+变化且FISH扩增保留，以及预先存在的PI3K/FGFR旁路网络，共同构成了一条单一且内部一致的证据链，将克隆演化与治疗失败联系起来；这是本例直接观察到的，而不是由外部病例系列推断的。
4 讨论
4.1 HER2阳性PBSCC治疗耐药的汇聚模型
本例HER2阳性PBSCC患者的临床过程，揭示了一种超出常规HER2阳性乳腺癌典型机制的一致性治疗耐药模式。本例为一种多层次耐药模型提供了临床证据：组织学、分子及演化屏障共同削弱HER2靶向策略。
第一重屏障似乎来自组织学。鳞状细胞癌特有的致密间质和受损血管系统，可能构成药物递送的物理障碍。这一微环境特征或可解释本例化疗药物和抗体类药物疗效有限的原因：尽管HER2过表达，新辅助TCHP治疗后肿瘤仍仅轻度退缩。
在分子层面，本例展示了并存的基因组改变如何形成稳健的旁路信号网络。高VAF的PIK3CA E545K突变与FGF3/4/19及CCND1共扩增并存，提示HER2扩增存在于多驱动背景中，而非构成单一的致癌依赖。PIK3CA突变使PI3K/AKT/mTOR信号在HER2受抑制的情况下仍得以维持，而FGFR扩增提供了另一条受体酪氨酸激酶通路，CCND1扩增则直接加速细胞周期进程。这一分子组合为肿瘤逃逸HER2靶向治疗提供了多条路径。
最为显著的是，在T-DXd选择压力下获得HER2抗原丢失，代表了最终的演化适应。已经记录的HER2表达由3+降至2+而基因扩增持续存在，展示了这些肿瘤如何动态消除治疗所针对的靶点。这一发现具有深远的临床意义，因为它从根本上将PBSCC中的HER2阳性重新界定为一种可能短暂存在的状态，而不是稳定的治疗弱点。
4.2 将本例发现置于PBSCC文献背景中
本例观察到的耐药模式，与文献中HER2阳性PBSCC持续不佳的结局相一致。系统综述表明，全球已有记录的病例不足100例，而HER2阳性仅见于全部PBSCC病例的5.8%～7.1%。这些肿瘤通常表现为体积较大、激素受体阴性、增殖指数较高的肿块，主要累及中老年女性。
PBSCC的分子图谱为本例发现提供了重要背景。全外显子组测序研究揭示了其不同于常规乳腺癌的基因组特征，TP53（60%～75%）、PIK3CA（30%～40%）及多种细胞周期调控因子改变的发生频率较高。这一分子特征更接近头颈部鳞状细胞癌，而非典型乳腺恶性肿瘤，提示两者可能具有共同的致癌机制。
已报道的HER2阳性PBSCC病例治疗结局仍然不佳。新辅助HER2靶向治疗的pCR率明显偏低，远低于HER2阳性IDC接受HER2双重阻断后观察到的50%～60%。在转移性阶段，中位PFS通常为3～8个月，T-DXd等新药的应用经验仍局限于个别病例报告。本例患者接受T-DXd后PFS为5个月，与这一模式一致，但我们记录的抗原丢失，提供了既往文献中尚缺乏的机制认识。
4.3 PBSCC与常规HER2阳性乳腺癌的生物学差异
HER2阳性PBSCC与IDC治疗结局的巨大差异，反映了根本性的生物学区别。IDC通常表现为对HER2的“癌基因依赖”，因此对通路阻断高度敏感；PBSCC则似乎从一开始就是一种“多驱动”疾病。PBSCC的鳞状细胞谱系，使其倾向于具有丰富的并存PIK3CA、FGFR及细胞周期改变。这些改变与HER2协同，但不形成对HER2的专一依赖。
这种生物学差异解释了为何针对HER2依赖性IDC优化的治疗策略，与PBSCC具有韧性的多通路结构从根本上不匹配。HER2阳性PBSCC接受HER2双重阻断后的pCR率（12.5%）显著低于HER2阳性IDC（50%～60%），正是这一点的体现，也突出了基于生物学特征制定策略的必要性。PBSCC中替代信号通路的汇聚，对HER2抑制形成了生物学缓冲，而其组织病理学特征进一步限制药物疗效。本例展示了这种内在耐药性如何最终通过抗原丢失导致靶点完全消除，构成逃逸HER2靶向治疗的最后一步演化过程。
4.4 临床意义：走向基于生物学特征的治疗模式
将本例发现置于现有文献背景中，提示HER2阳性PBSCC的管理需要转变模式。治疗决策应由基于生物学特征的策略指导，而不是持续序贯使用HER2靶向方案。
首先，基线全面分子检测对于HER2阳性PBSCC的治疗规划似乎至关重要。鉴于共存改变频率较高，同时存在PIK3CA突变或FGFR扩增，可能需要考虑联合策略，或更早转向针对具体改变的治疗。
其次，进展时再次活检是一项关键诊断措施，尤其是在ADC治疗之后。本例表明，抗原丢失可从根本上改变治疗格局，使继续采用HER2靶向策略失效。应记录此类耐药机制，并据此指导后续治疗选择。
第三，一旦确认HER2抗原丢失，治疗重点应明确转向针对潜在鳞癌驱动因素。PIK3CA E545K突变识别出一类可能从PI3Kα抑制剂中获得特殊益处的患者人群；包括乳腺癌SOLAR-1试验在内的PIK3CA突变恶性肿瘤研究提示了这一点。近期TRIUMPH试验为PI3Kα抑制（alpelisib，阿培利司）对携带PIK3CA突变的鳞状细胞癌的疗效提供了尤为相关的证据，在头颈部鳞状细胞癌中显示中位PFS为3.4个月。尽管这些数据来自不同的解剖部位，共同的鳞状细胞生物学和PIK3CA驱动发病机制，仍为PBSCC管理提供了可转化的认识。
同样，FGFR扩增使FGFR抑制剂成为一种合理的治疗策略，FGFR改变实体瘤的试验提供了支持性证据，但其对乳腺癌的转化相关性仍需前瞻性验证。PBSCC与其他鳞状细胞癌汇聚的分子特征，为跨组织学应用靶向治疗提供了依据，尤其是在这类难以开展前瞻性试验的罕见疾病中。
4.5 局限性与未来方向
本病例报告仅涉及单例，这一性质必然限制发现的可推广性。然而，HER2阳性PBSCC极为罕见，使前瞻性试验难以开展。我们的经验突出了罕见恶性肿瘤中详细记录和分子分析的价值，每一例病例都能对理解疾病生物学作出有意义的贡献。
未来这一领域的进展，可能依赖于协作建立罕见乳腺癌亚型的国际登记系统。此外，以分子改变而非肿瘤起源为基础的篮子试验，可能是为这些罕见患者群体积累证据最可行的途径。具体而言，纳入PIK3CA突变实体瘤或FGFR扩增鳞状细胞癌患者的试验，可提供适用于PBSCC的有价值认识。
总之，本例说明，HER2阳性PBSCC采用了从组织学屏障、分子旁路到最终抗原丢失的多种防御策略，以逃逸靶向治疗。认识这种多因素耐药本质，对于为这一难治性疾病制定更有效的管理策略至关重要。
5 结论
本例HER2阳性PBSCC展示了一种多驱动耐药模式，其中PIK3CA突变与FGFR扩增之间的协同作用导致常规HER2靶向治疗失败。尽管T-DXd通过其拓扑异构酶I抑制剂载荷获得了短暂缓解，治疗最终仍因再次活检证实的获得性HER2抗原丢失而失败。
对于多线HER2靶向治疗失败且已确认抗原丢失的患者，治疗应明确转向生物学驱动的精准治疗。基于类似鳞状细胞癌的证据，PI3Kα抑制剂（如阿培利司）是优先选择，FGFR抑制剂则是合理的次选方案，最好在临床试验中应用。
本例证实了重复分子检测对于识别耐药机制的重要性，并支持在这一罕见疾病中跨组织学应用靶向治疗。
文献来源
Yang F, Guo S, Li P, Yang M, Wu X. Clinical features and treatment challenges of HER2-positive primary breast squamous cell carcinoma: a case report and literature review. Front Oncol. 2026;16:1781401. DOI: 10.3389/fonc.2026.1781401.