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大范围肝切除术仍然是肝胆外科领域创伤最大、并发症发生率最高的手术之一。即使在现代围术期管理和微创技术不断进步的今天，接受大范围肝切除的患者术后并发症发生率仍可高达50%以上。近年来，“术前预康复（Prehabilitation）”理念逐渐受到关注，通过在手术前进行运动训练、营养干预及功能储备优化，帮助患者以更好的生理状态迎接手术挑战。然而，在肝切除领域，尤其是合并肌少症（sarcopenia）患者中的高质量证据仍然十分有限。
近期发表于《JAMA Surgery》的PREHEP随机对照试验首次聚焦于接受大范围肝切除的肌少症患者，评估为期6周的运动联合营养预康复方案是否能够改善围术期结局。研究结果显示，预康复不仅显著提高了患者的骨骼肌指数和握力水平，还将术后90天并发症发生率从50%降至13.3%，为肝胆外科围术期管理提供了新的循证医学证据。
1. 引言
肝切除术（是否联合化疗）已被广泛接受为部分原发性和继发性肝脏恶性肿瘤患者的治疗策略。尽管围手术期管理和外科技术取得了显著进步，肝切除术仍然具有较高的发病率和死亡率，并发症发生率可达20%～60%。当为了获得阴性切缘而需要实施肝大部切除术（切除连续3个或以上肝段）时，死亡率和并发症发生率会进一步升高，分别可高达5%和70%。此外，肝脏恶性肿瘤患者常因肝硬化、新辅助化疗以及胆汁淤积等原因而存在肝功能受损，这进一步增加了术后出现意外事件的风险。因此，对于计划接受肝脏手术的患者进行准确筛选十分重要，以便在提供最佳肿瘤学治疗效果的同时，将术后风险降至最低。年龄、合并症、体重指数（BMI）以及体能状态（performance status）是公认会显著影响术后并发症发生率的患者相关因素。然而，近年来已有研究提出，一些变量可能更好地预测大型肝胆外科手术后的短期结局。
肌少症（sarcopenia）被定义为肌肉质量、肌力和功能的退行性丧失，其在肿瘤患者中的患病率介于30%至74%之间。既往研究已表明，肌少症患者在接受肝移植以及多种恶性肿瘤（包括结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌和肝癌）手术后，其短期和长期预后均较差。此外，有学者推测，与美国麻醉医师协会（ASA）分级、BMI及体能状态相比，肌少症可能是更优的预后预测指标。近期发表的数据表明，运动训练和营养补充能够显著改善肿瘤患者的肌肉质量，并有助于减轻肌少症对术后结局的不良影响。据我们所知，目前在肝脏外科领域，尤其是在接受肝大部切除术的肌少症患者中，尚缺乏相关证据。
因此，本研究（PREHEP试验）旨在评估一种结合身体锻炼和营养支持的结构化预康复计划对接受肝大部切除术的肌少症患者术后结局的影响。我们假设，与单纯接受标准外科治疗相比，这种结合运动锻炼和营养支持的干预措施能够降低术后并发症发生率，并改善患者术后功能恢复。
2. 方法
2.1研究设计
PREHEP研究（Prehabilitation With Exercise and Nutrition to Reduce Morbidity of Major Hepatectomy in Sarcopenic Patients）是一项开放标签、单中心、随机临床试验，旨在比较肝大部切除术前预康复治疗与标准术前治疗的效果。
拟接受肝大部切除术且存在肌少症、同时需要通过某种策略诱导未来残余肝（Future Liver Remnant，FLR）增生的成年患者，以1:1比例随机分配至以下两组：
-
肝切除术前接受6周预康复治疗；
-
按标准流程直接接受手术。
2.2研究对象
纳入标准包括：
-
年龄≥18岁；
-
经影像学和功能学证实存在肌少症；
-
为原发性或继发性肝恶性肿瘤；
-
需要接受肝大部切除术（定义为切除连续≥3个肝段）。
由于大多数患者为白人，因此种族和民族信息未纳入分析变量。
所有需要进行未来残余肝增生诱导策略的患者均可纳入研究，包括：
-
门静脉栓塞术（Portal Vein Embolization，PVE）
-
两步肝切除术第一阶段实施的门静脉结扎术（Portal Vein Ligation，PVL）
排除标准包括：
-
小范围肝切除；
-
无需未来残余肝（FLR）增生即可完成大范围肝切除者；
-
良性肝病；
-
肝外胆管癌；
-
无法将手术延期至少6周；
-
ALPPS术式（Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy）；
-
严重肾功能障碍；
-
无法完成运动训练的身体残疾。
按照本中心规范，所有接受PVE或PVL的患者均需接受：
1. 基线三期增强CT检查并进行肝脏体积测量；
2. 6周后再次行CT检查；
以通过未来残余肝（FLR）占标准肝体积比例及未来残余肝（FLR）/体重比值评估残余肝增生情况。
2.3肌少症评估
研究同时采用定量和定性方法评估肌少症。
2.3.1定量评估
基线CT的L3（第三腰椎）层面用于测量骨骼肌指数（Skeletal Muscle Index，SMI）。
采用HU值范围 −29至+150识别骨骼肌组织，排除血管和脂肪浸润区域。研究人员手工勾画骨骼肌横截面积，并按身高标准化计算SMI。分析采用Slice-O-Matic 5.0软件（TomoVision），由两名研究者独立、盲法测量后取平均值。
肌少症定义为：
-
男性 SMI ≤53.5 cm²/m²
-
女性 SMI ≤40.8 cm²/m²
6周后在术前再次进行相同测量，以评估SMI变化。
2.3.2定性评估
在PVE或PVL前进行：
2.3.3握力测试
标准：
-
男性 <30 kg
-
女性 <20 kg
每只手测量2次，共4次，取平均值。
2.3.4步速测试
评估步行速度。
2.3.5皮褶厚度测量
使用皮脂钳测量：
-
肱三头肌皮褶厚度
-
肩胛下皮褶厚度
上述测试均在肝大部切除术前重复测量。
2.4随机化与盲法
采用计算机生成的区组随机化方法进行患者分组，并根据手术方式（开放手术或微创手术）实施分层随机。由于干预措施的特殊性，患者及临床医师无法实施盲法；但术后并发症评估人员在进行结局判定时对分组信息保持盲法。
2.5干预措施
2.5.1预康复组
接受为期6周的预康复计划，包括：
日常运动
每日完成以下之一：
-
快走30分钟；
-
或较平时额外增加≥2000步。
监督运动训练
每周两次医院训练课程，每次60分钟，由专业物理治疗师指导，包括：
-
力量训练
-
有氧训练
每位患者配发电子计步器，用于监测依从性。
营养支持
给予支链氨基酸（BCAA）和营养补充剂（Nitronat Plus，Essecore）：
-
前4周：每日2次；
-
后2周：每日1次。
2.5.2对照组
接受标准围手术期治疗，不进行结构化预康复训练。
两组患者均遵循本中心ERAS（加速康复外科）路径。
2.6研究终点
主要终点
术后90天内并发症发生率。
采用：
-
Clavien-Dindo分级
-
Comprehensive Complication Index（CCI）评分
进行评估。
次要终点
-
重大并发症（Clavien-Dindo ≥Ⅲ级）
-
术后90天死亡率
-
再入院率
-
干预后肌少症状态变化（定量及定性指标）
2.7样本量计算
以术后并发症发生率从60%降至30%作为预期效应量，在双侧检验α=0.05、检验效能80%的条件下，计算所需样本量为60例。样本量估算时额外考虑了15%的脱落率。
2.8统计学分析
数据以构成比（百分比）或中位数及四分位距（IQR）表示。
组间差异采用 Fisher精确检验或 Kruskal-Wallis检验进行评估。差异的大小还通过计算标准化差异（standardized difference，d值）进行评价。d值是一种不受样本量影响的无量纲指标。
研究结果通过Logistic回归分析以比值比（odds ratio，OR）表示，同时计算治疗获益人数（number needed to treat，NNT）。NNT定义为绝对风险降低值（absolute risk reduction）的倒数。
由于研究总体样本量相对较小，未进行基于干预措施及协变量的亚组分析。然而，为控制协变量对主要终点的潜在混杂影响，研究采用熵平衡法（entropy balancing）估计受治疗者平均处理效应（average treatment effect on the treated）。
该方法构建了一个伪人群（pseudopopulation），其主要特征包括：年龄、性别、体重指数、 吸烟情况、饮酒情况、结直肠癌肝转移作为手术指征（colorectal liver metastases as indication）、ASA III级、肝硬化存在情况、血小板计数、胆红素水平、国际标准化比值（INR）、肌酐水平、腹腔镜手术方式、扩大右半肝切除术。
在假设这些患者接受了术前预康复治疗（prehabilitation）的前提下，使其上述特征与对照组患者完全一致。
3.结果
2022年4月至2025年1月期间，共有136例患者接受资格。其中70例患者被随机分配接受术前预康复干预或标准治疗（图1）。共有10例患者（14.3%）被排除在最终分析之外，其中8例（11.4%）因等待期间肿瘤进展，2例（2.8%）因肝脏增生不足。最终纳入分析的患者共60例（每组30例）；中位年龄69岁（四分位距[IQR]，63～75岁），其中女性28例（46.7%），男性32例（53.3%）。
图1 临床试验报告统一标准（CONSORT）受试者流程图
人体测量学指标见表1。骨骼肌指数（SMI）、握力测试和步速测试结果与同性别、同年龄普通人群的参考值相近。相反，体重指数（BMI）以及肱三头肌和肩胛下皮褶厚度均明显低于普通人群水平。
表 1 患者人体测量学特征
大多数患者ASA分级为Ⅱ级（53例，88.3%），29例（48.3%）合并基础疾病。结直肠癌肝转移是最常见的手术指征（40例，66.7%）。52例患者（86.7%）接受了门静脉栓塞术（PVE），另有8例（13.3%）在两步肝切除术的第一阶段接受了右门静脉结扎。共有53例患者（88.3%）接受右半肝切除术，其中20例（33.3%）采用微创手术方式完成。两组患者的基线特征总体平衡（表2）。与未接受预康复治疗的患者相比，预康复组现吸烟者比例略高（d = 0.41）、血小板计数略低（d = 0.35），且接受扩大右半肝切除术的比例更高（d = 0.32）。
表 2 按干预措施分组的患者临床特征
干预组所有患者均完成了预康复计划，对营养补充方案及监督运动训练均达到完全依从，同时所有患者均完成了每日步行或运动任务。研究期间未记录到任何与预康复计划相关的不良事件。术中及术后相关资料见表3。术后90天内仅1例患者死亡（1.7%），死因为肝切除术后肝功能衰竭。共有19例患者（31.7%）发生术后并发症。
表 3 60 例手术切除患者按干预措施分组的术中和术后情况
大多数并发症为Clavien-Dindo II级（12例，20%）；包括死亡在内的重大并发症共发生6例（10%）。预康复组90天总体并发症发生率为13.3%（4/30），标准治疗组为50.0%（15/30），差异具有统计学意义（OR = 0.15；95% CI，0.04–0.55；P = 0.004）。绝对风险降低值为36.7%，治疗获益人数（NNT）为3，即每治疗3名患者即可额外避免1例术后并发症。值得注意的是，所有重大并发症均发生于标准治疗组（6/30，20%），预康复组未出现重大并发症（d = 0.40；P = 0.02）。预防1例重大并发症所需治疗人数（NNT）为5。
Logistic回归分析显示，预康复治疗是唯一与主要研究终点相关的变量
图 2 与主要终点相关的术前及术中变量森林图
此外，在采用熵平衡法校正主要混杂因素后（补充材料），结果仍保持一致。预康复治疗对总体术后并发症的影响OR值为0.18（95% CI，0.05–0.60；P = 0.006）。
研究进一步比较了基线与肝大部切除术前6周时的人体测量学指标（补充材料）。在预康复组中，无论男性还是女性患者，骨骼肌指数（SMI）及握力测试结果均随时间显著改善。而标准治疗组未观察到上述改善。
4.讨论
据我们所知，PREHEP试验是首个评估结构化多模式预康复（prehabilitation）项目对肌少症患者接受大范围肝切除术影响的随机临床试验。我们的研究结果表明，在手术前实施为期6周、结合监督下运动训练与针对性营养补充的结构化方案，不仅具有良好的可行性和安全性，而且与标准治疗相比，可显著降低术后并发症发生风险，降幅达到37%。
目前，肌少症已被公认为恶性肿瘤患者不良外科结局的重要预测因素。我们此前在本中心开展的一项前瞻性研究发现，肌肉数量和质量下降与肝恶性肿瘤切除术后90天并发症增加、住院时间延长以及再入院率升高独立相关。 本研究进一步证实了这些关联，更重要的是提示：肌少症不仅仅是衰弱状态的标志物，更是一种可以通过术前干预改善的可修正危险因素。这一观点已经在肿瘤学领域得到验证。既往研究显示，在肿瘤系统治疗期间尽早实施运动与营养干预，是防止肌肉量流失的一种有前景的策略。
预康复也已在外科患者中开展研究。例如，PREHAB随机临床试验发现，预康复能够降低结直肠癌手术患者的严重并发症发生率，并促进术后早期功能恢复。尽管该研究纳入的并非全部为肌少症患者，但其结果进一步支持了多模式预康复策略的应用价值。
我们之所以专门选择肌少症患者，是因为这类患者最容易发生术后并发症，因此也最可能从针对性干预中获益。事实上，我们证明经过6周结构化预康复后，患者的肌肉质量和肌肉功能均较基线水平显著改善。针对这一高危亚群实施干预，有助于优化医院资源配置，并提高预康复项目成功实施的可能性。观察到的获益机制可能是多方面的。已有研究表明，运动训练和营养补充可促进肌肉蛋白合成、调节免疫功能并改善胰岛素敏感性。除此之外，肌少症患者常伴有亚临床炎症状态、功能储备下降以及药物代谢异常，这些因素均可能增加手术风险。
因此，对于计划接受大范围肝切除且需要通过诱导未来残余肝（FLR）增生的患者而言，在门静脉阻断与最终手术之间的等待期实施干预，为改善这些危险因素提供了独特机会。
5.研究局限性
本研究存在若干局限。首先，本研究为单中心研究，可能影响结果的可重复性。虽然干预措施标准化程度高且具有良好的可行性，但并非所有医疗机构都具备开展该项目所需的资源条件。其次，本研究对肌少症的定义和评估较为严格。患者纳入标准同时包含定量指标（骨骼肌指数，SMI）和定性指标（握力测试），采用了一种此前已被证明能够提高风险分层能力的综合评估方法。因此，本研究结果仅适用于同时满足定量和定性标准的肌少症患者。此外，要复制本研究结果，需要完整实施6周预康复方案。除了那些因等待未来残余肝增生而自然存在等待时间的大范围肝切除患者外，大多数肿瘤患者实际上难以接受如此长时间的手术延期。潜在适用人群可能包括需要暂停生物制剂或系统治疗后再接受手术的患者。本研究的样本量设计仅用于检验总体并发症发生率差异，因此所有次要终点结果均应谨慎解读。此外，由于研究设计原因，我们无法判断运动干预或营养干预哪一种单独发挥了更大作用。因此，本研究结果只能在术前同时联合运动训练和营养支持的条件下进行复制。最后，样本量限制了亚组分析以及长期结局评估，例如无复发生存期和生活质量等指标。未来研究应进一步探索这些问题。
6.结论
总之，本随机临床试验结果表明，对于接受大范围肝切除术的肌少症患者，预康复能够改善术后结局。将结构化运动训练和营养支持整合进高危患者的术前管理流程，是一种降低手术相关并发症的新颖且具有前景的策略。这些数据支持围手术期管理理念的转变——从传统被动应对模式，向更加主动、个体化的管理模式发展，以服务于原发性或继发性肝恶性肿瘤患者。
述评
PREHEP试验作为首个针对肌少症患者大范围肝切除术前预康复的随机对照试验，为肝胆外科围手术期管理提供了重要证据。该研究纳入60例经影像学与功能学双重确认的肌少症患者，随机接受6周运动联合营养预康复或标准护理，结果显示预康复组90天总体并发症发生率由50%降至13.3%，绝对风险降低36.7%，NNT仅为3，且所有主要并发症均集中于对照组，干预组无预康复相关不良事件，依从性达100%，同时肌肉质量与握力显著改善。这一结果具有多重启示：其一，肌少症不应仅被视为风险分层工具，更应被理解为可干预、可逆转的术前优化靶点，这与此前结直肠癌PREHAB试验的结论形成呼应，并首次将证据延伸至肝切除领域；其二，该研究巧妙利用了门静脉栓塞或结扎后等待未来残肝增生的6周窗口期，将原本被动的等待时间转化为主动的功能储备提升期，这一设计思路对临床实践具有高度可操作性；其三，干预方案兼顾院内监督训练与居家步行，配合支链氨基酸及免疫营养补充，安全可行，为资源条件有限的中心提供了可复制的模板。当然，研究亦存在明显局限：单中心设计、样本量有限、仅能检测并发症率差异而无法区分运动与营养的独立效应、入组人群严格限定为符合双重肌少症定义者，且6周延迟窗口在多数肿瘤患者中难以实现，故结果外推需谨慎。未来研究应着力于多中心验证、探索不同病因与手术方式下的适用性，并评估长期肿瘤学结局与生活质量。总体而言，PREHEP试验支持将结构化预康复整合进高危肝切除患者的术前标准路径，标志着围手术期管理从被动应对并发症向主动优化宿主状态的范式转变，值得在条件允许的中心优先推广并进一步开展卫生经济学评价。
参考文献：
Berardi G, Cucchetti A, Colasanti M, Angrisani M, Moschetta G, Chiappori D, Marini A, Antonelli G, Ferretti S, Meniconi RL, Guglielmo N, Mariano G, Usai S, Ettorre GM. Prehabilitation With Exercise and Nutrition to Reduce Morbidity of Major Hepatectomy in Patients With Sarcopenia: The PREHEP Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2025 Oct 1;160(10):1068-1075. doi: 10.1001/jamasurg.2025.3102. PMID: 40864449; PMCID: PMC12392143.