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复发/原发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的二线治疗为挽救联合化疗后行大剂量治疗和自体造血干细胞移植（AHSCT）；但相当多数患者因高龄、累积器官合并症、二线化疗未缓解或AHSCT后再次复发而不适合AHSCT。近年CAR-T和双特异性抗体扩大了挽救手段，但受制造成本、复杂物流和严重不良事件限制，全球可及性有限。≥2线系统治疗后进展者预后极差，中位OS仅4.4–5.9个月，存在迫切未满足需求。
HDAC介导的表观遗传修饰和PI3K/AKT/mTOR通路过度激活是侵袭性B细胞淋巴瘤的两大标志，但单靶点抑制剂疗效有限。HDAC抑制剂PI3K抑制剂可协同深度关闭下游AKT/mTOR信号，促进凋亡、分化和c-MYC下调。但联合两种小分子常因毒性重叠和药代动力学相互作用受限，因此需要单一化学实体实现平衡的双靶点抑制。
PI3Kα/HDAC双靶点抑制剂ifupinostat的临床前显示强抗肿瘤活性，可透过血脑屏障抑制CNS淋巴瘤，并触发原性铁死亡调节肿瘤微环境。I期研究显示良好安全性、耐受性和药代动力学，因此国内学者开展II期研究，评估了ifupinostat治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性。
研究方法
入组与排除
入组：18–75岁、组织学确诊DLBCL（含双打击/三打击）；至少2线治疗后进展，按Lugano 2014标准有可测量病灶；ECOG PS 0–2，预期寿命≥12周；骨髓和器官功能正常（ANC≥1.0×10⁹/L、PLT≥100×10⁹/L、Hb≥80 g/L、总胆红素<1.5×ULN、ALT/AST≤2.5×ULN、肌酐<1.5×ULN）；既往药物毒性恢复至1级。
难治定义：一线难治=一线治疗中进展、4周期诱导后未达CR、2周期后未达PR、或达CR后6个月内复发；末线难治=最近一线治疗中进展、最近方案未达PR/CR、最近治疗后达PR/CR后6个月内进展或复发、或AHSCT后12个月内复发；复发=不符合上述两类标准者的复发。
排除：2周内用过PI3K/mTOR/HDAC抑制剂或其他小药；3周内AHSCT、影响疗效评估的放疗、骨髓抑制性化疗或生物治疗；4周内大手术；2周内G-CSF/TPO；7天内泼尼松>10 mg/日；3个月内CAR-T；严重未控制系统性疾病、活动性感染（乙肝、丙肝、HIV）、间质性肺病史、心功能不全（LVEF<50%）、Richter转化、组织转化性滤泡淋巴瘤、原发或继发CNS受累、临床显著肺功能损害。既往CAR-T或双特异性抗体治疗不是排除标准。
II期推荐剂量（RP2D）22.5 mg/m²：基于I期（NCT06082596）评估10、15、22.5、33.75、45 mg/m²；15和22.5 mg/m²安全性可控且有抗肿瘤活性；剂量扩展中22.5 mg/m²在r/r DLBCL疗效优于15 mg/m²，故选定。
剂量调整与评估
出现4级血液学或3–4级非血液学AE时停药至恢复≤2级；首次按原剂量22.5 mg/m²于第1、3、5、8、10天恢复，第二次于第1、4、8、11天，第三次减至15 mg/m²于第1、3、5、8、10、12天。允许输血、rhG-CSF、TPO等支持治疗。
肿瘤评估：基线及前48周每6周、之后每12周CT或MRI（颈、胸、腹、盆腔及可疑部位），直至进展；必要时PET-CT确认；脑MRI基线和有临床指征时复查。BICR和研究者按Lugano 2014标准评估。
终点定义
ORR=CR+PR比例；DCR=CR+PR+SD比例；PFS=首剂至记录进展或死亡；OS=首剂至死亡；TTR=首剂至首次记录缓解；DoR=首次缓解至进展或死亡。
TEAE=首剂后至末剂后30天内的AE；TRAE=研究者判定与ifupinostat相关的AE。
研究结果
基线特征（FAS/SS n=128；EAS n=115）
中位年龄58.5岁（26–75）；男性52.3%；ECOG PS 1占82.8%；非GCB 68.0%；双表达18.0%；PIK3CA扩增阳性26.6%；III–IV期76.6%；结外受累≥2处35.2%；IPI 3–5分40.6%。
既往系统治疗中位2线（2–7）；97.7%用过利妥昔单抗，100%用过蒽环类；5.5%既往CAR-T，1.6%既往双特异性抗体，5.5%既往AHSCT。
72.7%对一线难治，19.5%对末线难治，仅7.8%为复发——重度难治人群。
疗效（EAS n=115，BICR）
数据截止2023年7月17日，中位随访19.58个月（95%CI 16.82–21.95）；2.6%（3/115）仍在治疗。
ORR 36.5%（42/115，95%CI 27.7–46.0），CR率11.3%（13/115），DCR 60.0%（69/115，95%CI 50.5–69.0）。
中位TTR 1.3个月（1.2–1.4）；中位DoR 6.2个月（3.5–14.5）；中位PFS 2.7个月（1.6–3.7）；中位OS 9.9个月（7.8–14.8）；12个月PFS率16.6%，12个月OS率45.3%。
缓解者（CR/PR）：中位PFS 8.1个月（5.5–NA），中位OS 25.6个月（15.8–NA）；12个月PFS率44.1%，12个月OS率81.0%。
IIa期（n=35）：ORR 42.9%，中位DoR 14.5个月、PFS 4.0个月、OS 19.3个月；IIb期（n=80）：ORR 33.8%，中位DoR 4.8个月、PFS 2.7个月、OS 8.8个月。
敏感性分析：排除IIb期中因COVID-19防控导致治疗延迟或中断的36例后，ORR升至54.6%（24/44，95%CI 38.9–69.6），中位DoR 5.9个月、PFS 4.1个月、OS 12.7个月。
亚组分析
年龄<60 vs ≥60：ORR 31.8% vs 42.9%；男性vs女性：31.0% vs 42.1%。
IPI 0–1、2、3、4–5分：ORR分别为38.7%、43.6%、25.0%、38.5%。
既往2线 vs ≥3线：ORR 41.3% vs 30.8%。
既往AHSCT后进展者ORR 80.0%（4/5）；双特异性抗体后100%（2/2）；CAR-T后66.7%（4/6）（样本量小，属探索性）。
PIK3CA扩增阳性 vs 阴性：ORR 33.3%（9/27）vs 41.1%（23/56）。
安全性（SS n=128）
中位治疗5.1周期（1–34）；53.9%接受≥3周期。
所有患者均有≥1个TEAE；≥3级TEAE 92.2%；TRAE 99.2%，≥3级TRAE 86.7%。
最常见TEAE（≥20%）：血小板减少96.9%、中性粒细胞减少80.5%、白细胞减少77.3%、贫血70.3%、低钾血症47.7%、淋巴细胞减少43.8%、高甘油三酯血症34.4%、发热30.5%、低白蛋白血症28.1%、便秘28.1%、恶心25.8%、呕吐21.9%、低钠血症20.3%。
≥3级TEAE（≥20%）：血小板减少78.1%、中性粒细胞减少40.6%、白细胞减少32.8%、淋巴细胞减少22.7%、贫血20.3%。
≥3级TRAE（≥20%）：血小板减少75.8%（97/128）、中性粒细胞减少33.6%、白细胞减少22.7%。
严重AE 42.2%（54/128），严重TRAE 31.3%（40/128），最常见为血小板减少（21.1%）。
5例因TRAE停药：4例4级血小板减少（其中1例合并3级念珠菌感染和γ-GGT升高），1例3级多系统实验室指标升高。
所有AE经休息、停药或对症治疗后恢复；血小板减少中位恢复时间15.0天；无治疗相关死亡。
总结
ifupinostat在重度经治的r/r DLBCL中显示出有前景的疗效和可控的安全性，为该难治人群提供了有临床意义的新治疗选择；随机对照试验正在进行中以确认这些发现。
参考文献
Signal Transduct Target Ther . 2026 Oct 19;11(1):466. doi: 10.1038/s41392-026-02926-8.