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肺动脉高压(PH)是一类严重的心肺血管疾病，其核心病理特征之一是肺血管重塑。随着肺血管结构和功能持续异常，肺循环阻力逐渐升高，最终可导致右心负荷增加、右心室肥厚甚至右心衰竭。目前肺动脉高压的靶向治疗主要集中于一氧化氮、内皮素和前列环素三大通路，药物多以扩张肺血管、降低肺循环阻力为主，虽可短期改善血流动力学，但难以逆转已经形成的肺血管闭塞性重塑，临床预后仍不尽理想。肺血管内皮细胞(endothelial cells, ECs)功能障碍被认为是肺血管重塑发生发展的重要环节。因此，寻找能够调控肺血管内皮细胞异常行为的关键分子，对于进一步理解PH的发病机制以及寻找可以逆转肺血管重塑的干预靶点具有重要意义。
近日，首都医科大学基础医学院王炜/刘杰团队Cellular & Molecular Biology Letters在线发表题为“Targeting endothelial thioredoxin-interacting protein (TXNIP) attenuates pulmonary vascular remodeling”的研究论文。该研究聚焦PH发生发展过程中肺血管内皮功能障碍这一关键病理环节，通过转录组学、蛋白质组学和单细胞RNA测序等多组学手段，发现硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)在PH肺组织中显著升高，并进一步揭示了ETV4-TXNIP-ANXA2调控机制在肺血管内皮功能障碍和肺血管重塑中的作用。
为筛选参与PH进展的关键分子，研究团队首先建立SU5416联合低氧(SuHx)诱导的小鼠PH模型，并对疾病不同阶段的肺组织开展转录组与蛋白质组联合分析。通过整合不同时间点的差异表达基因和蛋白，研究团队发现TXNIP在转录和蛋白水平上均呈持续升高趋势。TXNIP是细胞氧化还原稳态的重要调节分子，可通过调控硫氧还蛋白系统及相关炎症信号参与细胞应激反应。然而，TXNIP在PH发生发展中的作用及其潜在机制尚未得到充分阐明。进一步研究显示，PAH患者肺组织中的TXNIP蛋白表达高于健康对照，且其他PH动物模型中TXNIP表达同样明显升高。
为进一步验证TXNIP与PH之间的因果关系，研究团队构建了TXNIP基因敲除小鼠。结果显示，与野生型小鼠相比，TXNIP缺失显著减轻了SuHx诱导的PH及肺血管重塑表型。表现为右心室收缩压(RVSP)升高受到抑制、右心室肥厚及右心室游离壁厚度(RVWT)减轻，同时肺血管重塑及右心功能异常得到改善。这些结果从整体动物水平提供了遗传学证据，支持TXNIP参与并促进PH发生发展。
单细胞RNA测序进一步显示，TXNIP分布于包括内皮细胞、平滑肌细胞和中性粒细胞在内的多个细胞群，而在SuHx诱导的PH模型中，TXNIP在肺血管内皮细胞中的升高尤为明显。人肺组织分析及体外实验也支持这一发现。
研究团队在hPAECs进行的体外实验显示，敲低TXNIP后，低氧诱导的内皮细胞异常增殖、血管形成和细胞黏附得到显著抑制。此外，研究发现TXNIP干预伴随着低氧条件下NLRP3相关炎症信号的变化，提示TXNIP可能参与肺血管内皮细胞炎症反应。
为进一步阐明TXNIP参与肺血管重塑的分子机制，研究团队从其异常表达的上游调控及下游功能效应两个方面展开研究。转录组与转录因子活性分析发现，ETS家族转录因子ETV4可能是驱动TXNIP表达升高的重要调控因子。ETV4参与细胞增殖、分化及应激反应等生物学过程，其在SuHx模型及低氧条件下的表达升高，提示其可能参与低氧相关的内皮细胞转录调控。进一步通过启动子预测及双荧光素酶报告实验，证实ETV4能够促进TXNIP转录表达，并影响其亚细胞定位，为揭示PH过程中TXNIP异常升高的调控机制提供了依据。与此同时，研究团队通过共沉淀联合质谱分析鉴定出TXNIP的相互作用蛋白Annexin A2 (ANXA2)。ANXA2是一种参与细胞膜动态调控、细胞骨架重塑及细胞黏附等过程的多功能蛋白，与血管内皮细胞的结构和功能维持密切相关。功能实验发现，ANXA2过表达可部分削弱TXNIP敲低对低氧诱导的内皮细胞异常血管生成及黏附的抑制作用，提示ANXA2可能参与介导TXNIP相关的内皮细胞功能改变。上述研究从转录调控与蛋白相互作用两个层面，初步揭示了ETV4、TXNIP及ANXA2在PH相关肺血管内皮功能障碍中的潜在联系，为理解低氧刺激下内皮细胞异常活化及肺血管重塑的分子机制提供了新的研究思路。
综上，本研究发现，PH状态下肺血管内皮细胞中的TXNIP显著升高，并促进内皮细胞异常增殖、血管生成和黏附，从而加重肺血管重塑。进一步研究发现，转录因子ETV4可促进TXNIP转录，TXNIP通过与ANXA2相互作用参与内皮细胞功能障碍。药理学干预结果显示，抑制TXNIP能够减轻实验性PH及肺血管重塑。上述结果提示，ETV4-TXNIP-ANXA2轴可能是PH肺血管重塑的重要调控通路，靶向TXNIP有望成为PH新的潜在干预策略。
本研究在临床患者、整体动物、组织和细胞水平系统阐明了TXNIP作为肺血管内皮功能障碍关键驱动分子的作用，突破了既往肺动脉高压机制研究多聚焦于血管收缩和平滑肌增殖的局限，将研究重点聚焦在内皮重塑的早期环节。遗传学证据表明TXNIP缺失可显著减轻实验性肺动脉高压及肺血管重塑，药理学抑制TXNIP同样显示出治疗潜力，提示靶向TXNIP有望成为不同于传统扩血管策略的“抗重塑”新方向，与现有靶向药物联合使用或可发挥协同效应，为难治性肺动脉高压的早期干预和新药研发提供新的思路与候选靶点。
首都医科大学基础医学院免疫学系刘杰老师、王炜教授为该文通讯作者，基础医学院免疫学系高振强博士为该文的第一作者。该工作得到了西安交通大学附属第二医院王蕾副研究员的支持与帮助。该研究获得国家、北京市自然科学基金及北京市科技新星计划等经费资助。衷心感谢首都医科大学许晴老师及王晶晶老师的大力帮助和支持。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1186/s11658-026-01033-4